アセチルコリン受容体

アセチルコリン受容体（略称AChR）またはコリン作動性受容体は、神経伝達物質であるアセチルコリンの結合に反応する膜貫通タンパク質です。

他の膜貫通受容体と同様に、アセチルコリン受容体は「薬理学」、つまりさまざまな分子に対する相対的な親和性や感受性に応じて分類されます。定義上、すべてのアセチルコリン受容体はアセチルコリンに反応しますが、他の分子にも反応します。

• ニコチン性アセチルコリン受容体( nAChR 、「イオンチャネル型」アセチルコリン受容体とも呼ばれる) は、ニコチンに対して特に反応します。ニコチン ACh 受容体は、Na ⁺、K ^+、および Ca ²⁺ イオンチャネルでもあります。
• ムスカリン性アセチルコリン受容体( mAChR 、「代謝調節型」アセチルコリン受容体とも呼ばれる) は、特にムスカリンに反応します。

ニコチン性受容体とムスカリン性受容体は、主に 2 種類の「コリン作動性」受容体です。

分子生物学では、ニコチン受容体とムスカリン受容体は異なるタンパク質スーパーファミリーに属することが示されています。ニコチン受容体には、NmとNnの2種類があります。Nm ^[1]は神経筋接合部に位置し、終板電位（EPP）を介して骨格筋の収縮を引き起こします。Nnは自律神経節の脱分極を引き起こし、神経節後インパルスをもたらします。ニコチン受容体は、副腎髄質からのカテコールアミンの放出、および脳内の部位特異的な興奮または抑制を引き起こします。NmおよびNn受容体の両方のタイプは、ナトリウムイオンとカリウムイオンを透過する非選択的陽イオンチャネルであり、それに加えて、Nnタイプ受容体はカルシウムイオンの流れを可能にします。

nAChR はリガンド依存性 イオンチャネルであり、「cys ループ」リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、樽の周りの棒のように対称的に配置された 5 つのタンパク質サブユニットで構成されています。サブユニットの構成は、さまざまな組織間で大きく異なります。各サブユニットには、膜にまたがり、約 20 個のアミノ酸からなる 4 つの領域が含まれています。細孔腔に最も近い領域 II は、細孔の内壁を形成します。

アセチルコリンが2つのαサブユニットのN末端に結合すると、すべてのM2ヘリックスが15°回転します。^[2] nAChR受容体の細胞質側には、受容体の特定の陽イオン特異性を決定し、水溶液中のイオンによって形成されることが多い水和殻を除去する、高い負電荷のリングがあります。受容体の中間領域、孔腔内では、バリン残基とロイシン残基（Val 255とLeu 251）が、脱水イオンが通過しなければならない疎水性領域を定義します。^[3]

nAChR は、シナプス後側の神経筋接合部の接合部ひだの端に存在し、シナプスを介したアセチルコリンの放出によって活性化されます。受容体を介した Na ⁺と K ⁺の拡散により、終板電位である脱分極が起こり、電位依存性ナトリウムチャネルが開き、活動電位の発火と筋収縮が可能になります。

対照的に、mAChR はイオン チャネルではなく、セカンド メッセンジャーカスケードを介して他のイオン チャネルを活性化するG タンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属します。ムスカリン コリン作動性受容体は、細胞外 ACh に結合すると G タンパク質を活性化します。G タンパク質のアルファ サブユニットはグアニル酸シクラーゼを活性化し (細胞内 cAMP の効果を阻害)、ベータ ガンマ サブユニットは K チャネルを活性化して細胞を過分極させます。これにより心臓活動が減少します。

ACh受容体はGABA、グリシン、5-HT3受容体と関連しており、タンパク質配列と遺伝子構造が類似していることから、共通の祖先受容体から進化した可能性が強く示唆されています。^[4]実際、これらの受容体の多くでは、3つのアミノ酸の変化などの比較的小さな変異によって、陽イオン選択性チャネルがアセチルコリンによって制御される陰イオン選択性チャネルに変換される可能性があり、基本的な特性でさえ進化の過程で比較的容易に変化する可能性があることを示しています。^[5]

アセチルコリン受容体モジュレーターは、作用する受容体サブタイプによって分類できます。

ニコチン性アセチルコリン受容体は、クラーレ、ヘキサメトニウム、およびα-ブンガロトキシンのようなヘビや貝の毒に含まれる毒素によってブロックされる可能性があります。神経筋遮断薬などの薬剤は、神経筋接合部のニコチン性受容体に可逆的に結合し、麻酔に日常的に使用されています。ニコチン性受容体は、ニコチンの効果の主な媒介物です。重症筋無力症では、神経筋接合部の受容体が抗体の標的となり、筋力低下を引き起こします。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、アトロピンやスコポラミンなどの薬剤によって阻害される可能性があります。

先天性筋無力症候群（CMS）は、神経筋接合部におけるいくつかのタイプの欠陥によって引き起こされる遺伝性の神経筋疾患です。シナプス後欠陥はCMSの最も一般的な原因であり、ニコチン性アセチルコリン受容体の異常を引き起こすことがよくあります。CMSを引き起こす変異の大部分は、AChRサブユニット遺伝子に見られます。^[6]

CMS に関連するすべての変異のうち、半数以上は、成人のアセチルコリン受容体サブユニットをコードする 4 つの遺伝子のうちの 1 つに生じた変異です。AChR の変異は、多くの場合、終板欠損を引き起こします。AChR の変異のほとんどはCHRNE遺伝子の変異であり、アルファ 5 ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする変異は、依存症に対する感受性の増加を引き起こします。CHRNE 遺伝子は、AChR のイプシロン サブユニットをコードします。ほとんどの変異は常染色体劣性機能喪失変異であり、その結果、終板 AChR 欠損が生じます。CHRNE は、AChR の運動特性の変化に関連しています。^[7] AChR のイプシロン サブユニットの 1 つのタイプの変異は、受容体の α/ε サブユニット界面の結合部位に Arg を導入します。AChR 結合部位のアニオン環境にカチオン性 Arg を追加すると、受容体の運動特性が大幅に低下します。新たに導入されたARGの結果、アゴニスト親和性は30倍低下し、ゲーティング効率は75倍低下し、チャネル開口確率は極端に低下した。このタイプの変異は、CMSの極めて致命的な形態を引き起こす。^[8]

• ニコチン作動薬
• ニコチン性アセチルコリン受容体
• ムスカリン性アセチルコリン受容体

• ムスカリン性アセチルコリン受容体M5

• アドレナリン受容体

ウィキメディア・コモンズには、アセチルコリン受容体に関連するメディアがあります。

• アセチルコリン受容体: PMAPタンパク質分解マップ- アニメーション
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のアセチルコリン+受容体
• アセチルコリン受容体: 今月の分子 (David Goodsell 著)
• アセチルコリン受容体：ムスカリン性およびニコチン性（Flavio Guzman 著）
• ANS受容体の概要