CX717

CX717は、1996年にCortex PharmaceuticalsでChristopher MarrsとGary Rogersによって開発されたアンパカイン化合物です^{[ 3 ]} 。神経伝達物質であるグルタミン酸に作用し、臨床試験では認知機能と記憶力の改善が示されています^{[ 4 ] 。}

2005年、米国食品医薬品局（FDA）は、Cortex Pharmaceuticals社の治験薬（IND）申請を受理し、米国で第II相臨床試験のパイロット試験を開始した。

また、2005年には、米国国防総省がCX717と眠気の生理的影響を調査する研究に資金を提供しました。この研究では、アカゲザルは薬を投与された後、より速く、より良いパフォーマンスを発揮し、睡眠不足の影響を打ち消すことがわかりました。^{[ 5 ] [ 4 ]}

しかし、 DARPAの資金提供を受けた2006年の研究では、CX717は模擬夜勤作業を受けた人間の認知能力を改善しないことがわかった。^{[ 6 ]}

2006年3月初旬、Cortex社は、小規模な第II相パイロット試験において、CX717が主要評価項目であるADHD評価尺度および注意と多動性に関連するサブスケールにおいて、良好な臨床的および統計的結果を示したと報告した。これらのサブスケールは、現在入手可能なすべてのADHD治療薬の承認に使用されている。Cortex Pharmaceuticals社のプレスリリースによると、「220名以上の患者および健康な成人を対象としたこれまでのすべての研究と同様に、本研究でもCX717は安全で忍容性が高く、心拍数、血圧、その他の心血管系の副作用の増加は見られなかった」とのことである。

2007 年 4 月、Cortex Pharmaceuticals は CX717 に関する 2 つの大規模なデータ パッケージを FDA に提出しました。1 つのデータセットは、アルツハイマー病の治療薬として FDA の神経医薬品部門に提出され、もう 1 つは精神医薬品部門に提出され、同社は ADHD の治療薬として CX717 の 2 番目の IND を申請しました。Cortex Pharmaceuticals のプレスリリースによると、提出されたデータ パッケージは、「以前 FDA が CX717 の臨床試験を保留する原因となった動物毒性試験で見られた特定の組織病理学的変化は、死後固定のアーティファクトであり、動物が生きているときの組織には見られないという明確な証拠を提供する」とのことです。^{[ 7 ]}

Cortexの最高経営責任者であるロジャー・G・ストール博士は、次のように述べた。

「2006年10月6日に神経内科部門によってCX717の臨床試験保留が解除された際、アルツハイマー病患者を対象とした試験を継続するための投与量が許可されましたが、その投与量はADHD患者における薬剤評価を行うには低すぎました。組織病理学的変化の原因をより深く理解するためには、さらなる情報が必要でした。現在、組織標本のスライド標本を作成する際に固定液が使用される死後において、問題となっている組織学的変化が生じることを明確に示す膨大なデータが得られています。」

しかし、2007年10月、FDAは、同じ動物毒性試験結果に基づき、ADHD治療薬CX717の第IIb相試験に関するCortexのIND申請を却下した。Cortexは、呼吸抑制（RD）の急性治療薬としてCX717を開発する計画を継続し、アルツハイマー病PETスキャン試験におけるCX717の研究を継続するとしながらも、申請を不活性化することで対応した。Cortexは、アルツハイマー病治療薬としてFDAの神経製品部門に以前提出したIND申請は、DPPの措置の影響を受けないと考えている。^{[ 8 ]}同社は、高リスクの急性疾患の治療における同化合物の使用が承認され、十分に確立された後、ADHD治療など、より高用量での長期使用のリスクはFDAが結論付けたよりも低いことが示されることを期待している。

約20年後、CX717は、別の企業であるRespireRx Pharmaceuticalsの支援を受けて、ADHDに対する第II相臨床試験で再び研究された。^{[ 9 ]}

CX-717の経口バイオアベイラビリティと血液脳関門透過性が比較的低いことから、Cortex社は ADHD治療薬としてCX-717の800mg経口製剤の開発を断念したが^{[ 10 ]} 、脳内での作用に関する研究は継続されている^{[ 4 ]} 。しかし、アンパカイン薬が脳のプレボッツィンガー複合体に対して強い呼吸刺激作用を示すという予期せぬ発見により、オピオイド鎮痛薬と併用するためのCX-717の静脈内製剤の開発が継続され^{[ 11 ]}、 CX-717よりも約3～5倍強力で経口バイオアベイラビリティも優れているCX1739の経口製剤も開発され、睡眠時無呼吸の治療薬として臨床試験が行われている。^{[ 12 ]}さらなる研究では、CX-717の抗呼吸抑制作用の背後にある神経学的メカニズムが調査され、^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}鎮痛作用に影響を与えることなくこの副作用を軽減するために、ヒトにおいてオピオイド薬と併用できることが実証された。^{[ 16 ]}

Cortex Pharmaceuticals社のCX-546やCX-614などの他のAMPAkine薬は、アルツハイマー病やADHDの治療薬としてすでに研究されています。これらの薬はアルツハイマー病の症状を軽減するのにそれなりの効果があり、病気の進行を遅らせることも期待されていましたが、CX-546とCX-614はどちらも生物学的利用能が低く、1000mg 以上の非常に高用量でしか効果がありません。CX-717とCX-1739は、同じシリーズのより新しく強力な薬です。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

• AMPA受容体ポジティブアロステリックモジュレーター