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| UTP—グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ | |||||||||
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 ヒト UTP—グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの漫画（pymol で作成） | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.7.9 | ||||||||
| CAS番号 | 9026-22-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ（またはUDP-グルコースピロホスホリラーゼ）とも呼ばれ、炭水化物代謝に関与する酵素です。グルコース-1-リン酸とUTPからUDP-グルコースを合成します。
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、グリコーゲン生成と細胞壁合成の重要な役割を担うため、 3つのドメインすべて（細菌、真核生物、古細菌）に存在する酵素です。植物の成長を理解し、農業生産を増やすために、糖代謝におけるその役割は植物で広く研究されてきました。最近、ヒトのUTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼが研究され結晶化され、これまで研究されてきた他の生物とは異なるタイプの調節が明らかになりました。その重要性は、ガラクトース代謝、グリコーゲン合成、糖タンパク質合成、糖脂質合成など、UDP-グルコースの多くの用途に由来しています。[1] [2]
構造
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの構造は、原核生物と真核生物とで大きく異なりますが、真核生物内では、酵素の一次、二次、三次構造は非常に保存されています。[3]多くの種において、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、対称的な四次構造の同一のサブユニットからなるホモポリマーとして見出されています。 [4] [5]サブユニットの数は種によって異なります。たとえば、大腸菌では酵素は四量体として見出されますが、Burkholderia xenovoransでは酵素は二量体です。[5] [6]ヒトおよび酵母では、酵素は、サブユニット間の界面で保存された疎水性残基を備えた互いに積み重ねられた2つの四量体からなる八量体として活性です。[7] [8]対照的に、植物の酵素はサブユニット間の界面を形成する荷電残基を保存している。
ヒトでは、各酵素サブユニットには、真核生物で高度に保存されているいくつかの残基（L113、N251、およびN328）が含まれています。ロスマンフォールドモチーフはUTP ヌクレオチドの結合に関与し、糖結合ドメイン（残基T286〜G293）はグルコースリングと協調します。[9]活性部位を含む酵素領域（真核生物で保存されている）のミスセンス変異（G115D）は、in vitroでの酵素活性の劇的な低下を引き起こします。[10]
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Burkholderia xenovorans由来のUTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの結晶構造 -
ヒトUTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼアイソフォーム1サブユニット（UDP-グルコース結合）
例
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ活性を持つタンパク質をコードするヒト遺伝子には、それぞれ分子量56.9 kDaと55.7 kDaの2つのアイソフォームが含まれています。 [11]
関数
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、炭水化物代謝の中心化合物であるUDP-グルコースの生成において重要な役割を果たすため、自然界に遍在しています。植物の葉では、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼはスクロース生合成経路の重要な部分であり、UDP-グルコースとD-フルクトース6-リン酸をスクロース-6-リン酸に変換するスクロースリン酸シンターゼにウリジン二リン酸グルコースを供給します。 [12]また、UDP-グルコースを使用する他の組織でのスクロースの分解にも部分的に関与している可能性があります。
高等動物では、この酵素は肝臓や筋肉などのグリコーゲン生成に関わる組織で非常に活性が高い。[13]例外は脳で、グリコーゲンのレベルは高いが、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの比活性は低い。[14]動物細胞では、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは主に細胞質に存在している。
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、動物や微生物のガラクトース代謝にも必要です。ガラクトース代謝では、ガラクトース1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼという酵素がUDP-グルコースからガラクトース1-リン酸にリン酸を転移させてUDP-ガラクトースを生成し、これがUDP-グルコースに変換されます。 [15 ] UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼに欠陥のある細菌は、ガラクトースを細胞壁に取り込むことができません。[16]
機構
この酵素の一次反応では、グルコース-1-リン酸のリン酸基がUTP のリン酸無水物結合を置き換えます。この反応は容易に可逆的であり、ギブスの自由エネルギーは ゼロに近くなります。しかし、一般的な細胞条件下では、無機ピロホスファターゼがピロリン酸生成物を迅速に加水分解し、ルシャトリエの原理によって反応を進行させます。
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、順反応と逆反応の両方に順序付けられた連続Bi Bi機構を使用する。 [17]酵母では、酵素は単純なミカエリス-メンテン速度論に従い、八量体内のサブユニット間の協同性を示さない。 [8]
他の糖ヌクレオチド転移酵素と同様に、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ活性は、負に帯電したリン酸基の結合を安定化するために2つの二価カチオンを必要とする。[18] マグネシウムが典型的にはこの役割を果たすが、マンガン(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)などの他のイオンも、最適活性を約75%低下させることで代用することができる。[19] X線結晶構造解析実験では、1つのMg 2+イオンがグルコース1-リン酸のホスホリル酸素とUTPのα-ホスホリル酸素に配位していることが示されている。[5]負に帯電したリン酸を安定化することに加えて、Mg 2+はグルコース1-リン酸をUTPのα-リンへの求核攻撃に向けると考えられている。 [20]
規制
UDP-グルコースピロホスホリラーゼは種間で機能的に類似していますが、生物によって構造と調節メカニズムが異なります。
微生物
酵母では、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼはPASキナーゼによるリン酸化によって制御されている。[21]このリン酸化は可逆的であり、グリコーゲンと細胞壁合成への糖フラックスの分配を制御している。
植物
植物中のUTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、オリゴマー化とおそらくリン酸化によって制御されている。[22]大麦では、UDP-グルコースピロホスホリラーゼはモノマーの形でのみ活性であるが、容易にオリゴマーを形成することが示されており、オリゴマー化が酵素の制御の一形態である可能性があることを示唆している。イネでは、寒冷ストレスが酵素のN-グリコシル化を減少させ、それが寒冷に対する酵素の活性を変化させると考えられている。[23]
シロイヌナズナには、 UTP（グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ）のアイソザイムが2つあり、UGP1とUGP2である。 [24]これら2つのアイソザイムはほぼ同じ活性を持ち、わずか32個のアミノ酸が異なるのみで、そのすべてが活性部位から離れたタンパク質の外表面に位置する。これらの小さな違いにより、アイソザイム活性の異なるアロステリック調節が可能になる可能性がある。UGP1とUGP2は、植物の異なる部分で異なって発現している。UGP1の発現は大部分の組織で広く発現しているのに対し、UGP2は主に花で発現しており、これはUGP1が酵素の主要形態であり、UGP2は補助的な機能を果たしていることを示唆している。実際、UGP2の発現はリン酸欠乏などのストレス要因に反応して増加しており、これは植物が環境ストレス下にあるときにUGP2がおそらくUGP1のバックアップとして機能することを示している。
動物
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ活性の制御は、主に遺伝的手段（すなわち、転写および翻訳の調節）によって行われます。ほとんどの酵素と同様に、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、その生成物であるUDP-グルコースによって阻害されます。ただし、この酵素は、顕著なアロステリック制御を受けません。これは、UDP-グルコースがさまざまな代謝経路で広く使用されていることを考えると当然のことです。
人間
ヒトでは、UDP-グルコースピロホスホリラーゼは八量体として活性である。[7]この酵素の活性はO-グリコシル化によっても変化する。[25]他の哺乳類種と同様に、ヒトには遺伝子の選択的スプライシングによって生成される2つの異なるアイソフォームが存在する。 [3] [11] [26]これらのアイソフォームはN末端のわずか11アミノ酸が異なり、機能活性に大きな違いは確認されていない。
疾患の関連性
ヒトにおいて、ガラクトース血症は糖であるガラクトースを適切に代謝できないため、新生児や子供の発育に影響を及ぼす疾患である。UDP-グルコースピロホスホリラーゼの過剰発現は、ガラクトース血症のヒトの症状を緩和する可能性があると推測されている。[27]
癌細胞では、通常、解糖速度が高く、グリコーゲン含量が減少しており、UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの活性は、正常細胞と比較して最大50～60%低下していることがよくあります。[28] UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの異常に低い活性は、酵素レベルの低下と、グリコーゲン合成酵素やホスホグルコムターゼなどのグリコーゲン経路の他の酵素のダウンレギュレーションによるものです。
UTP-グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、細菌や原生動物を含むさまざまな病原体において重要な毒性因子であることがわかっています。[29] [30]たとえば、この酵素は、肺炎、気管支炎、その他の呼吸器疾患の原因となる細菌である肺炎球菌の重要な毒性因子である莢膜多糖の生合成に必要であることがわかりました。 [31]その結果、この酵素は医薬品の潜在的な標的として注目を集めています。しかし、特異性を達成するためには、活性部位が種を超えて高度に保存されているため、タンパク質表面のアロステリック部位を特異的に標的とするように薬剤を設計する必要があります。[3]
UDP-グルコースピロホスホリラーゼ（UGP2 ）は、最近、 [32]またはバラカット・ペレンサラー症候群とも呼ばれる、ヒトの新しい神経発達障害に関与していることが判明しました。[33]この障害は、15家族の22人の患者で初めて報告され、重度のてんかん性脳症、事実上すべての発達の節目が欠如した神経発達の遅れ、難治性発作、進行性小頭症、視覚障害、および同様の軽微な異形症を呈していました。バラカットらは、罹患したすべての患者で再発性のホモ接合変異（chr2:64083454A > G）を特定しました。これは、UGP2の短いタンパク質アイソフォームの翻訳開始部位を変異させます。そのため、ホモ接合変異を持つ患者では、より短いタンパク質アイソフォームが生成されなくなります。同グループの機能研究では、短いタンパク質アイソフォームが通常、主にヒトの脳で発現していることが示されています。したがって、再発性変異は脳の組織特異的な UGP2 の欠如につながり、グリコーゲン代謝の変化、折り畳まれていないタンパク質の反応の上方制御、および未熟な神経分化につながります。UGP2 の他の両対立遺伝子機能喪失変異は致命的である可能性があり、UGP2 の短いアイソフォームと長いアイソフォームの両方が枯渇したヒト胚性幹細胞は、心筋細胞と血液細胞に分化できません。したがって、この新しい疾患の特定は、生物全体のタンパク質の欠乏が生存に適さない場合でも、必須タンパク質の組織関連アイソフォームの発現喪失を引き起こすアイソフォーム特異的開始喪失変異が遺伝病を引き起こす可能性があることも示しています。バラカット・ペレンサラー症候群の治療法は現在存在しません。
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外部リンク
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