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| 臨床データ | |
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| 商号 | ランヴィス、タブロイド、その他 |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| メドラインプラス | a682099 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 30% (範囲 14% ～ 46%) |
| 代謝 | 細胞内 |
| 消失半減期 | 80 分（範囲 25～240 分） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.299 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５Ｈ５Ｎ５Ｓ |
| モル質量 | 167.19 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
チオグアニンは、チオグアニンまたは6-チオグアニン（6-TG）またはタブロイドとしても知られ、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、および慢性骨髄性白血病（CML） の治療に使用される薬剤です。[2]長期使用は推奨されません。[2]経口投与されます。[2]
一般的な副作用には、骨髄抑制、肝臓障害、口腔炎などがあります。[ 2] [3]薬を服用している間は、毎週肝酵素を検査することが推奨されています。[2]チオプリンS-メチルトランスフェラーゼの遺伝的欠損を持つ人は、副作用のリスクが高くなります。[3]薬を服用している間は妊娠を避けることが推奨されています。[2]チオグアニンは代謝拮抗薬のグループに属します。[3]グアニンのプリン類似体であり、 DNAとRNAを破壊することによって作用します。[4]
チオグアニンは1949年から1951年にかけて開発されました。[5] [6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]
医療用途
副作用
肝静脈閉塞症
チオグアニンの使用を妨げてきた主な懸念は、静脈閉塞症（VOD）とその組織学的前駆症状である結節性再生性過形成（NRH）である。チオグアニンによるNRHの発生率は33～76％と報告されている。[10] VODの発症リスクは深刻で、多くの場合不可逆的であるため、この副作用は大きな懸念事項となっている。しかし、チオグアニン誘発性NRH/VODの動物モデルを使用した最近の証拠によると、以前の仮定に反して、NRH/VODは用量依存的であり、そのメカニズムが実証されている。[11]これはヒト試験で確認されており、チオグアニンは、一般的に処方される用量を下回る用量で使用した場合、セリアック病に対して安全かつ有効であることが証明されている。[12]これにより、他のチオプリンやミコフェニレートなどの免疫抑制剤と比較して、より高い有効性とより速い作用を有するチオグアニンへの関心が再燃しました。[13]
禁忌
インタラクション
メルカプトプリンによる治療に反応しない癌は、チオグアニンにも反応しません。一方、メルカプトプリン（またはそのプロドラッグであるアザチオプリン）に耐性のある IBD の一部の症例は、チオグアニンに反応する可能性があります。
薬理遺伝学
チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）という酵素は、チオグアニンのメチルチオグアニン塩基への直接的な不活性化を担っており、このメチル化により、チオグアニンが活性で細胞毒性のあるチオグアニンヌクレオチド（TGN）代謝物にさらに変換されるのを防ぎます。 [15] [16] [17] TPMT遺伝子内の特定の遺伝子変異は、 TPMT酵素活性の低下または欠如につながる可能性があり、これらのタイプの遺伝子変異のホモ接合体またはヘテロ接合体の人は、チオグアニンの投与時にTGN代謝物のレベルが上昇し、重度の骨髄抑制（骨髄抑制）のリスクが高まる可能性があります。[15]多くの民族では、 TPMT活性の低下または欠如につながるTPMT多型は約5％の頻度で発生しており、これは患者の約0.25％がこれらの変異のホモ接合体であることを意味します。[15] [18]しかし、赤血球中のTPMT活性の検査やTPMT遺伝子検査により、 TPMT活性が低下した患者を特定できるため、チオプリンの投与量を調整したり、薬剤を完全に避けたりすることができます。[15] [19] FDA承認のチオグアニンの薬剤ラベルには、TPMT欠損の患者は骨髄抑制を発症する傾向があること、および検査室でTPMT欠損の検査を提供していることが記載されています。[20]実際、TPMT活性の検査は現在、薬理遺伝学が日常の臨床ケアに応用されている数少ない例の1つです。 [21]
代謝と薬物動態
チオグアニンの単回経口投与では、代謝、吸収が不完全で、個人差が大きくなります。チオグアニンのバイオアベイラビリティは平均 30% (範囲 14～46%) です。単回経口投与後の血漿中の濃度は 8 時間後に最大になります。
チオグアニンは、他のチオプリンと同様に、白血球に対して細胞毒性があります。そのため、低用量では免疫抑制作用があり、高用量では抗白血病/抗腫瘍作用があります。チオグアニンはヒトの骨髄細胞に組み込まれますが、他のチオプリンと同様に、血液脳関門を通過することは知られていません。チオグアニンは、脳脊髄液中で検出されません。これは、脳に浸透できない近縁化合物 6-メルカプトプリンと同様です。
チオグアニンの血漿半減期は、肝臓と血液細胞に急速に取り込まれ、6-TGN に変換されるため、短いです。血漿半減期の中央値は 80 分で、範囲は 25 ～ 240 分です。チオグアニンは主に腎臓から尿中に排泄されますが、主に代謝物である 2-アミノ-6-メチルチオプリンとして排泄されます。ただし、チオグアニンの細胞内チオヌクレオチド代謝物 (6-TGN) は半減期が長いため、チオグアニンが血漿から除去された後に測定できます。
チオグアニンは2つの経路で異化（分解）される。[22] 1つは、グアニンデアミナーゼという酵素によって6-チオキサンチンに脱アミノ化される経路で、これは抗腫瘍活性が最小限であり、その後、チオキサンチンはキサンチンオキシダーゼによってチオ尿酸に酸化される。この代謝経路はキサンチンオキシダーゼの効力に依存しないため、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールという薬剤は、関連するチオプリンである6-メルカプトプリンの分解を阻害するのとは対照的に、チオグアニンの分解を阻害しない。2つ目の経路は、チオグアニンの2-アミノ-6-メチルチオプリンへのメチル化であり、これは抗腫瘍活性が最小限であり、チオグアニンよりも毒性が著しく低い。この経路もキサンチンオキシダーゼの酵素活性とは無関係である。
作用機序
6-チオグアニンは、天然に存在するプリン塩基グアニンのチオ類似体です。6-チオグアニンは、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRTase）酵素を利用して、6-チオグアノシン一リン酸（TGMP）に変換されます。高濃度のTGMPは細胞内に蓄積し、イノシン一リン酸脱水素酵素（ IMP脱水素酵素）によるグアニンヌクレオチドの合成を妨げ、DNAの変異を引き起こす可能性があります。[23]
TGMPはリン酸化によってチオグアノシン二リン酸（TGDP）とチオグアノシン三リン酸（TGTP）に変換されます。同時に、リボヌクレオチド還元酵素を介してデオキシリボシル類似体が形成されます。TGMP、TGDP、TGTPは総称して6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）と呼ばれます。6-TGNは、（1）細胞の合成期（S期）中にDNAに組み込まれ、（2）Rac/Vav経路を制御するGTP結合タンパク質（Gタンパク質）Rac1を阻害することで細胞毒性を示します。[24]
化学
淡黄色で無臭の結晶性粉末です。
名前
チオグアニン ( INN、BAN、AAN )、またはチオグアニン ( USAN )。
チオグアニンは経口投与されます（錠剤「ランビス」として）。
参考文献
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さらに読む
- Dean L (2012)。「チオグアニン療法とTPMT 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520351。本棚 ID: NBK100663。
