トレオヒドロブプロピオン

トレオヒドロブプロピオン
	(1 S ,2 S )-トレオヒドロブプロピオン
臨床データ
その他の名前	トレオ-ヒドロブプロピオン; トレオヒドロキシブプロピオン; BW 494; BW A494U;トレオ-3-クロロ- N -tert-ブチル-β-ヒドロキシ-α-メチルフェネチルアミン;トレオ-3-クロロ- N -tert-ブチル-β-ヒドロキシアンフェタミン
薬物動態データ
タンパク質結合	42%
代謝	水酸化（CYP2B6、CYP2C19）、グルクロン酸抱合（UGT）
消失半減期	37時間
識別子
	IUPAC名 rel -(1 R * ,2 R * )-2-( tert -ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1-オール;
CAS番号	92264-82-9 (ラセミ体) 153365-82-3 ( R , R ) 102141-12-8 ( S , S ) ; ; ;
パブケム CID	9943534;
ケムスパイダー	8010403;
ユニ	988C8SFV4F;
チェムBL	チェルノブイリ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID70431488;
ECHA 情報カード	100.216.731
化学および物理データ
式	C 13 H 20 Cl N O
モル質量	241.76 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 [C@H]([C@@H](NC(C)(C)C)C)(O)C1=CC(Cl)=CC=C1;
	InChI InChI=1/C13H20ClNO/c1-9(15-13(2,3)4)12(16)10-6-5-7-11(14)8-10/h5-9,12,15-16H、 1-4H3/t9-,12+/s2; キー:NDPTTXIBLSWNSF-JVMLCUHDNA-N;

トレオヒドロブプロピオン（開発コード名BW 494、BW A494U）は、置換アンフェタミン誘導体（具体的にはβ-ヒドロキシアンフェタミン）であり、抗うつ薬ブプロピオン（ウェルブトリン）の主な活性代謝物です。 ^[1]^[2]ブプロピオンは、ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤およびニコチン性アセチルコリン受容体の陰性アロステリックモジュレーターであり、その代謝物がその活性に大きく寄与しています。^[1]

化学

トレオヒドロブプロピオンは、（1 R、2 R）-トレオヒドロブプロピオンと（1 S、2 S）-トレオヒドロブプロピオンの2つの立体異性体のラセミ混合物として存在します。 ^[3]^[1]ブプロピオンの他の代謝物には、ヒドロキシブプロピオンとエリスロヒドロブプロピオンがあります。^[1]^[2]

薬理学

トレオヒドロブプロピオンの薬理作用に関する情報は乏しい。^[1]いずれにしても、トレオヒドロブプロピオンはブプロピオンの約20％の薬理学的効力を持ち、うつ病のマウスモデルではブプロピオンの20～50％の効力を持つ。^[1]^[2]さらに、トレオヒドロブプロピオンは、ラットのIC ₅₀ でノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンの再取り込みを弱く阻害すると報告されている。ツールチップの半最大阻害濃度または Ki_値はそれぞれ 16 μM、47 μM、67 μM です。^[4] これらの値は、それぞれ 1,400 nM、570 nM、19,000 nMのブプロピオンを使用したラットの値と比較できます。^[4]モノアミン再取り込み阻害に加えて、トレオヒドロブプロピオンはα ₃ β ₄ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害することも報告されており、IC ₅₀値は 14 μM です。^[5]トレオヒドロブプロピオンは、ブプロピオン療法中にブプロピオンよりも高い濃度で循環しますが、これはヒドロキシブプロピオンに似ていますが、ブプロピオンと同様の濃度で循環するエリスロヒドロブプロピオンとは対照的です。^[1]^[2]

トレオヒドロブプロピオンの血漿タンパク質結合率は42%である。^[1]トレオヒドロブプロピオンは、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1およびアルドケト還元酵素によるケトン基の還元を介してブプロピオンから形成される。^[1]また、カルボニル還元酵素によってブプロピオンから形成されることもある。^[1]^[2]この化合物は、シトクロムP450 酵素 CYP2B6およびCYP2C19によってトレオ-4'-ヒドロキシ-ヒドロブプロピオンに代謝され、さまざまなグルクロン酸転移酵素によってグルクロン酸抱合体になる。^[1]消失半減期は約37時間である。^[1]^[2]

ブプロピオン療法中の口渇は、トレオヒドロブプロピオンの濃度と関連している。 ^[1]マウスにトレオヒドロブプロピオンを投与すると、ブプロピオンや他の代謝物と同様に、十分に高い用量で発作が発生する。 ^[1]トレオヒドロブプロピオンはCYP2D6 阻害剤であり、ブプロピオン療法中の CYP2D6 阻害の約 21% を占め、ヒドロキシブプロピオンが 65%、エリスロヒドロブプロピオンが 9% を占める。^[1]

参考文献

^ abcdefghijklmnopqr Costa R、Oliveira NG、Dinis-Oliveira RJ（2019年8月）。「ブプロピオンの薬物動態と薬力学：関連する臨床的および法医学的側面の統合的概要」。Drug Metab Rev . 51（3）：293–313。doi ：10.1080/03602532.2019.1620763。PMID 31124380。S2CID 163167323。
^ abcdefg Jefferson JW、Pradko JF、Muir KT (2005 年 11 月)。「大うつ病性障害に対するブプロピオン: 薬物動態と製剤の検討」。Clin Ther。27 ( 11 ): 1685–95。doi : 10.1016 /j.clinthera.2005.11.011。PMID 16368442 。
^ Masters AR、Gufford BT、Lu JB、Metzger IF、Jones DR、Desta Z（2016年8月）。「健康なボランティアにおけるブプロピオンおよび代謝物のキラル血漿薬物動態と尿中排泄」。J Pharmacol Exp Ther。358 （ 2 ）：230–8。doi ： 10.1124 /jpet.116.232876。PMC 4959100。PMID 27255113。
^ ab Sánchez C, Hyttel J (1999年8月). 「抗うつ薬とその代謝物の生体アミンの再取り込みと受容体結合に対する効果の比較」Cell Mol Neurobiol . 19 (4): 467–89. doi :10.1023/a:1006986824213. PMID 10379421. S2CID 19490821.
^ Bondarev ML、 Bondareva TS、Young R、Glennon RA（2003年8月）。「ブプロピオン代謝物の行動および生化学的調査」。Eur J Pharmacol。474（1）：85–93。doi ： 10.1016 /s0014-2999（03）02010-7。PMID 12909199 。

[pmid31124380-1] qr Costa R、Oliveira NG、Dinis-Oliveira RJ（2019年8月）。「ブプロピオンの薬物動態と薬力学：関連する臨床的および法医学的側面の統合的概要」。Drug Metab Rev . 51（3）：293–313。doi ：10.1080/03602532.2019.1620763。PMID 31124380。S2CID 163167323。

[pmid16368442-2] Jefferson JW、Pradko JF、Muir KT (2005 年 11 月)。「大うつ病性障害に対するブプロピオン: 薬物動態と製剤の検討」。Clin Ther。27 ( 11 ): 1685–95。doi : 10.1016 /j.clinthera.2005.11.011。PMID 16368442 。

[pmid27255113-3] Masters AR、Gufford BT、Lu JB、Metzger IF、Jones DR、Desta Z（2016年8月）。「健康なボランティアにおけるブプロピオンおよび代謝物のキラル血漿薬物動態と尿中排泄」。J Pharmacol Exp Ther。358 （ 2 ）：230–8。doi ： 10.1124 /jpet.116.232876。PMC 4959100。PMID 27255113。

[pmid10379421-4] Sánchez C, Hyttel J (1999年8月). 「抗うつ薬とその代謝物の生体アミンの再取り込みと受容体結合に対する効果の比較」Cell Mol Neurobiol . 19 (4): 467–89. doi :10.1023/a:1006986824213. PMID 10379421. S2CID 19490821.

[pmid12909199-5] ^ Bondarev ML、 Bondareva TS、Young R、Glennon RA（2003年8月）。「ブプロピオン代謝物の行動および生化学的調査」。Eur J Pharmacol。474（1）：85–93。doi ： 10.1016 /s0014-2999（03）02010-7。PMID 12909199 。