Loading article…
| トレム1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TREM1、CD354、TREM-1、骨髄細胞上に発現する受容体の誘発1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605085; MGI : 1930005;ホモロジーン: 10243;ジーンカード：TREM1; OMA :TREM1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
TREM1（骨髄細胞発現誘発受容体）は、ヒトではTREM1 遺伝子によってコードされる免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリー膜タンパク質である。[5] [6] [7] TREM1は末梢血単球および好中球の表面に恒常的に発現し、Toll様受容体（TLR）リガンドによってアップレギュレーションされ、TREM1の活性化は免疫応答を増幅する。[6] [8] [9]
関数
単球、マクロファージ、好中球を介した炎症反応は、Gタンパク質結合7回膜貫通型受容体（ FPR1など）、Fc受容体、CD14 、TLR（ TLR4など）、サイトカイン受容体などの受容体を介して刺激される。TREM1は、炎症性サイトカインの産生を増加させることで、TLR誘導性炎症を増幅する。[10] TREM1のリガンドは不明であるが、細菌感染、虚血性脳卒中、リポ多糖類またはリポテイコ酸による刺激は、TREM1発現を増加させることが観察されている。[8]顆粒球では、C/EBPεは炎症反応とは独立してTREM1発現を誘導する。[11]
TREM1は膜貫通アダプターDAP12と複合体を形成し、TREM1が関与すると、タンパク質チロシンキナーゼSykを介したチロシンリン酸化カスケードが開始され、 PLCγ、PI3K、MAPKなどの下流メディエーターが活性化されます。このカスケードは、好中球やマクロファージによる炎症性サイトカインやケモカインの放出とそれらの遊走を促進します。[12] [13]
実験室研究に基づくと、TREM1は動脈硬化症[14]、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）[15] 、虚血性脳卒中[16]の発症に関与している可能性がある。
癌
TREM1の発現は腫瘍組織の方が非腫瘍組織よりも高く、これは腫瘍に浸潤する骨髄細胞による発現によるものと考えられます。[17] [18] TREM1は、単球性骨髄由来抑制細胞（mMDSC）、腫瘍関連好中球（TAN）、腫瘍関連マクロファージ（TAM）などの骨髄免疫抑制細胞集団によって発現されます。これらのタイプの腫瘍関連骨髄浸潤は、固形腫瘍患者の生存期間の短縮と相関しており、すべての腫瘍がチェックポイント阻害剤療法に反応するわけではない理由であると考えられます。[19] [20]そのため、TREM1を標的とする抗体は、チェックポイント阻害剤療法に反応しない腫瘍を持つ患者の治療に使用するために研究されています。
乳がん、膀胱がん、子宮内膜がん、頭頸部扁平上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がんの組織から分離されたヒト腫瘍浸潤骨髄細胞のフローサイトメトリー解析により、腫瘍内では、mMDSC、TAN、TAMなどの骨髄サブセットにTREM1が豊富に存在することが明らかになりました（AACR-NCI-EORTC分子標的およびがん治療に関する仮想国際会議2021抄録番号P104）。ステージIII-Cの卵巣腫瘍標本の単細胞免疫プロファイリングにより、TREM1はこれらの腫瘍内のTAMと単球で特異的に発現していることが明らかになりました（AACR-NCI-EORTC分子標的およびがん治療に関する国際会議2019抄録番号C105）。追加の研究では、ヒト腫瘍内のTAMと単球でそれぞれTREM1タンパク質とTREM1 mRNAの高発現が明らかになりました（がん免疫療法会議（ITOC）2021抄録P02.11、がん免疫療法学会（SITC）会議2021、ポスター859）。
腫瘍組織中のTREM1 mRNAレベルが高いほど、大腸がん、乳がん、膵臓がん、扁平上皮がんの患者の生存期間が短くなることが示されています（AACR-NCI-EORTC分子標的およびがん治療に関する国際会議2019抄録番号C105）。
可溶性TREM1
炎症時には、分子の可溶性形態（sTREM1）が循環中に蓄積し、炎症のバイオマーカーとなる。sTREM1がスプライスバリアントとして生成されるのか、タンパク質分解切断の結果として生成されるのかについては議論がある。[21] [22] sTREM1は未知のTREM1リガンドのおとりとして機能し、TREM1の活性化を防ぐ。[23] sTREM1は、肺炎、敗血症、 [24]炎症性腸疾患、[25] [26]肝硬変の発症のバイオマーカーとして研究されてきた。 [27]
モデル生物
TREM1の機能の研究にはモデル生物が使われてきました。ウェルカムトラストサンガー研究所では、Trem1 tm1(KOMP)Vlcgと呼ばれる条件付きノックアウトマウス系統が生成されました。[28]雄と雌の動物は、欠失の影響を判断するために標準化された表現型スクリーニングを受けました。 [29] [30] [31] [32] [33]追加のスクリーニングには免疫表現型検査が含まれていました。[34] TREM1を阻害すると、マウスは微生物誘発性ショックから保護され、免疫応答の重要な調節因子であることが示されています。[8]
治療標的としてのTREM1
Pionyr Immunotherapeutics は、現在の標準治療で難治性または再発性の進行性固形腫瘍の治療薬として PY159 を開発しています。PY159 は TREM1 に結合してアゴニストとして作用するヒト化モノクローナル抗体で、TREM1 を架橋して TREM1-DAP12 複合体を介したシグナル伝達を誘導します (SITC 2019 ポスター P812、AACR-NCI-EORTC 分子標的および癌治療に関する国際会議 2019 抄録番号 C-105、AACR-NCI-EORTC 分子標的および癌治療に関する仮想国際会議 2021 抄録 P104、ITOC 2021 抄録 P02.11、SITC 2021 ポスター 859)。 PY159は、進行性固形腫瘍の患者を対象に 、ペムブロリズマブとの併用で第1相試験で評価されている。
Celsius Therapeutics は、炎症性腸疾患の治療薬として TREM1 の抗体阻害剤である CEL383 を開発しています。2023 年 10 月現在、CEL383 は健康なボランティアを対象とした第 1 相試験で評価されています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000124731 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042265 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Gingras MC、Lapillonne H、Margolin JF (2002 年 3 月)。「TREM-1、MDL-1、および DAP12 の発現は骨髄細胞の発達の成熟段階と関連している」。分子免疫学。38 (11): 817–24。doi :10.1016/S0161-5890(02)00004-4。PMID 11922939 。
- ^ ab Bouchon A、Dietrich J、Colonna M (2000 年 5 月)。「最先端: 炎症反応は好中球と単球に発現する新規受容体 TREM-1 によって誘発される可能性がある」。Journal of Immunology。164 ( 10 ): 4991–5。doi : 10.4049/ jimmunol.164.10.4991。PMID 10799849 。
- ^ 「Entrez Gene: 骨髄細胞上に発現する TREM1 誘発受容体 1」。
- ^ abc Bouchon A、Facchetti F、Weigand MA、Colonna M (2001 年 4 月)。「TREM-1 は炎症を増幅し、敗血症性ショックの重要な媒介因子である」。Nature . 410 ( 6832): 1103–7. doi :10.1038/35074114. PMID 11323674. S2CID 4403589.
- ^ Mabbott NA、Baillie J、Brown H、Freeman TC、Hume DA (2013)。「ヒト一次細胞の発現アトラス：共発現ネットワークからの遺伝子機能の推定」。BMC Genomics。14 ( 1 ) : 632。doi ：10.1186 / 1471-2164-14-632。ISSN 1471-2164。PMC 3849585。PMID 24053356。
- ^ Arts RJ、Joosten LA、van der Meer JW、Netea MG（2013年2月）。「TREM-1：細胞内シグナル伝達経路とパターン認識受容体との相互作用」。Journal of Leukocyte Biology。93 （ 2 ）：209–15。doi ：10.1189/jlb.0312145。PMID 23108097。S2CID 29507561 。
- ^ Suh HC、Benoukraf T、Shyamsunder P、Yin T、Cao Q、Said J、et al. (2017 年 4 月)。「顆粒球における C/EBPε による炎症誘発性受容体 Trem1 の LPS 非依存性活性化」。Scientific Reports。7 : 46440。Bibcode : 2017NatSR ... 746440S。doi : 10.1038/srep46440。PMC 5404328。PMID 28440307。
- ^ Niu Z、Shi Q、Zhang W、Shu Y、Yang N、Chen B、Wang Q、Zhao X、Chen J、Cheng N、Feng X (2017年12月)。「Caspase-1はPPARγを切断し、TAMの腫瘍促進作用を強化する」。Nature Communications。8 ( 1 ): 766。Bibcode : 2017NatCo ... 8..766N。doi : 10.1038 / s41467-017-00523-6。ISSN 2041-1723。PMC 5626701。PMID 28974683。
- ^ Tammaro A, Derive M, Gibot S, Leemans JC, Florquin S, Dessing MC (2017-09-01). 「TREM-1 と非感染性疾患におけるその潜在的リガンド: 生物学から臨床的観点まで」.薬理学と治療学. 177 : 81–95. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.02.043 . hdl : 2066/177974 . ISSN 0163-7258. PMID 28245991. S2CID 19380728.
- ^ Zysset D, Weber B, Rihs S, Brasseit J, Freigang S, Riether C, et al. (2016年10月). 「TREM-1は脂質異常症とアテローム性動脈硬化症の炎症および脂質沈着を結びつける」Nature Communications . 7 (1): 13151. Bibcode :2016NatCo...713151Z. doi :10.1038/ncomms13151. PMC 5080444. PMID 27762264 .
- ^ Rao S、Huang J、Shen Z、Xiang C、Zhang M、Lu X（2019年2月）。「TREM-1の阻害は食事誘発性非アルコール性脂肪性肝疾患における炎症と脂質蓄積を軽減する」。Journal of Cellular Biochemistry。120 （7）：11867–11877。doi ：10.1002/jcb.28468。PMC 6593463。PMID 30805986 。
- ^ Tammaro A, Derive M, Gibot S, Leemans JC, Florquin S, Dessing MC (2017 年 9 月). 「TREM-1 と非感染性疾患におけるその潜在的リガンド: 生物学から臨床的観点まで」.薬理学と治療. 177 : 81–95. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.02.043 . hdl : 2066/177974 . PMID 28245991. S2CID 19380728.
- ^ Broz ML、Binnewies M、Boldajipour B、Nelson AE、Pollack JL、Erle DJ、Barczak A、Rosenblum MD、Daud A、Barber DL、Amigorena S (2014 年 11 月)。「腫瘍の骨髄コンパートメントを解剖すると、T 細胞免疫に重要な稀な活性化抗原提示細胞が明らかになる」。Cancer Cell。26 ( 5 ) : 638–652。doi :10.1016/ j.ccell.2014.09.007。PMC 4254577。PMID 25446897。
- ^ Lavin Y、Kobayashi S、Leader A、Amir Ea、Elefant N、Bigenwald C、Remark R、Sweeney R、Becker CD、Levine JH、Meinhof K (2017年5月)。「ペアシングルセル解析による早期肺腺癌の自然免疫ランドスケープ」。Cell。169 ( 4 ) : 750–765.e17。doi : 10.1016 /j.cell.2017.04.014。PMC 5737939。PMID 28475900。
- ^ Awad RM、De Vlaeminck Y、Maebe J、Goyvaerts C、Breckpot K ( 2018-08-31)。「時間を戻す：腫瘍浸潤性骨髄細胞を標的にして癌の進行を阻止する」。Frontiers in Immunology。9 ：1977。doi ： 10.3389 / fimmu.2018.01977。ISSN 1664-3224。PMC 6127274。PMID 30233579。
- ^ Bingle L、Brown NJ、Lewis CE（2002年3月）。「腫瘍の進行における腫瘍関連マクロファージの役割：新しい抗癌療法への影響」。The Journal of Pathology。196（3）：254–265。doi ：10.1002/ path.1027。ISSN 0022-3417。PMID 11857487。S2CID 8481685 。
- ^ Baruah S、Keck K、Vrenios M、Pope MR、Pearl M、Doerschug K、Klesney-Tait J (2015 年 12 月)。「ヒト好中球顆粒における TREM-1 の新規スプライスバリアントアイソフォームの同定」。Journal of Immunology。195 ( 12 ) : 5725–31。doi : 10.4049 /jimmunol.1402713。PMC 4670805。PMID 26561551。
- ^ ゴメス=ピニャ V、ソアレス=シャノスキー A、ロドリゲス=ロハス A、デル・フレズノ C、ガルシア F、バジェホ=クレマデス MT、他。 (2007 年 9 月)。 「メタロプロテイナーゼはリポ多糖で刺激されたヒト単球から TREM-1 細胞外ドメインを放出する」。免疫学ジャーナル。179 (6): 4065–73。土井：10.4049/jimmunol.179.6.4065。PMID 17785845。
- ^ Gibot S, Kolopp-Sarda MN, Béné MC, Bollaert PE, Lozniewski A, Mory F, et al. (2004 年 12 月). 「ミエロイド細胞 1 上に発現する誘発受容体の可溶性形態がマウス敗血症における炎症反応を調節する」. The Journal of Experimental Medicine . 200 (11): 1419–26. doi :10.1084/jem.20040708. PMC 2211948. PMID 15557347 .
- ^ テヘラ A、サントラリア F、ディエス ML、アレマン＝バルス MR、ゴンサレス＝ライマース E、マルティネス＝リエラ A、ミレナ＝アブリル A (2007 年 6 月)。 「市中肺炎（CAP）の予後：骨髄細胞-1（TREM-1）および炎症反応の他のメディエーター上に発現するトリガー受容体の値」。サイトカイン。38 (3): 117-23。土井：10.1016/j.cyto.2007.05.002。PMID 17659879。
- ^ Park JJ、Cheon JH、Kim BY、Kim DH、Kim ES、Kim TI、他 (2009 年 7 月)。「炎症性腸疾患における骨髄細胞 1 上に発現する血清可溶性誘発受容体と臨床疾患活動性の相関関係」。 消化器疾患および科学。54 (7): 1525–31。doi : 10.1007 /s10620-008-0514-5。PMID 18975078。S2CID 12356021。
- ^ Jung YS、Park JJ、Kim SW、Hong SP、Kim TI、Kim WH、Cheon JH (2012 年 11 月)。「炎症性腸疾患における可溶性トリガー受容体発現ミエロイド細胞 1 (sTREM-1) 発現と内視鏡活動の相関関係」消化器および肝臓疾患。44 (11): 897–903。doi :10.1016/ j.dld.2012.05.011。PMID 22721842 。
- ^ Tornai D, Vitalis Z, Jonas A, Janka T, Foldi I, Tornai T, et al. (2021年3月). 「sTREM-1レベルの上昇により、細菌感染を伴う肝硬変患者が特定され、90日間の死亡率が予測される」。 肝臓病学および消化器病学の臨床および研究。45 (5): 101579。doi : 10.1016/ j.clinre.2020.11.009。PMID 33773436。
- ^ Gerdin AK (2010). 「サンガーマウス遺伝学プログラム：ノックアウトマウスのハイスループット特性評価」Acta Ophthalmologica . 88 : 925–7. doi :10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ 「国際マウス表現型解析コンソーシアム」。
- ^ Skarnes WC、Rosen B、West AP、Koutsourakis M、Bushell W、Iyer V、他 (2011 年 6 月)。「マウス遺伝子機能のゲノムワイド研究のための条件付きノックアウト リソース」。Nature . 474 (7351): 337–42. doi : 10.1038/nature10163. PMC 3572410 . PMID 21677750。
- ^ Dolgin E (2011年6月). 「マウスライブラリがノックアウトに」. Nature . 474 (7351): 262–3. doi :10.1038/474262a. PMID 21677718. S2CID 39281705.
- ^ Collins FS、Rossant J、Wurst W (2007 年 1 月)。「あらゆる理由からマウス」。Cell . 128 (1): 9–13. doi : 10.1016/j.cell.2006.12.018 . PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ White JK、Gerdin AK、Karp NA、Ryder E、Buljan M、Bussell JN、他 (2013 年 7 月)。「ゲノムワイドなノックアウトマウスの作製と系統的表現型解析により、多くの遺伝子の新たな役割が明らかに」。Cell . 154 ( 2): 452–64. doi :10.1016/j.cell.2013.06.022. PMC 3717207 . PMID 23870131。
- ^ 「感染および免疫免疫表現型解析（3i）コンソーシアム」。
さらに読む
- Maruyama K, Sugano S (1994年1月). 「オリゴキャッピング: 真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置換する簡単な方法」. Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997年10月). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Bouchon A、Facchetti F、 Weigand MA、Colonna M (2001 年 4 月)。「TREM-1 は炎症を増幅し、敗血症性ショックの重要な媒介因子である」。Nature . 410 ( 6832): 1103–7。Bibcode :2001Natur.410.1103B。doi : 10.1038 /35074114。PMID 11323674。S2CID 4403589 。
- Allcock RJ、Barrow AD、Forbes S、Beck S、Trowsdale J (2003 年 2 月)。「6p21.1 のヒト TREM 遺伝子クラスターは、活性化および阻害性の単一 IgV ドメイン受容体の両方をコードし、NKp44 を含む」。European Journal of Immunology。33 ( 2): 567–77。doi : 10.1002 / immu.200310033。PMID 12645956。S2CID 27147251 。
- Bleharski JR、Kiessler V、Buonsanti C、Sieling PA、Stenger S、Colonna M、Modlin RL (2003 年 4 月)。「免疫応答の初期誘導期および適応期における宿主防御における骨髄細胞 1 上に発現する誘発受容体の役割」。Journal of Immunology。170 ( 7 ): 3812–8。doi : 10.4049 /jimmunol.170.7.3812。PMID 12646648 。
- Colonna M、Facchetti F (2003 年 6 月)。「 TREM -1 (骨髄細胞上に発現する誘発受容体): 急性炎症反応における新たな役割」。The Journal of Infectious Diseases。187 ( Suppl 2): S397-401。doi : 10.1086/374754。PMID 12792857 。
- Radaev S、Kattah M、Rostro B、Colonna M、Sun PD (2003 年 12 月)。「ヒト骨髄細胞活性化受容体 TREM-1 の結晶構造」。 構造。11 ( 12 ): 1527–35。doi : 10.1016/ j.str.2003.11.001。PMID 14656437。
- Radsak MP、Salih HR、Rammensee HG、Schild H (2004 年 4 月)。「好中球炎症反応における骨髄細胞 1 上に発現する誘発受容体: 活性化と生存の差別的調節」。Journal of Immunology。172 ( 8 ): 4956–63。doi : 10.4049 /jimmunol.172.8.4956。PMID 15067076。
- Wang DY、Qin RY、Liu ZR、Gupta MK、Chang Q (2004 年 9 月)。「急性膵炎における TREM-1 mRNA の発現」。World Journal of Gastroenterology。10 ( 18 ) : 2744–6。doi : 10.3748/wjg.v10.i18.2744。PMC 4572206。PMID 15309732。
- Kelker MS、Foss TR、Peti W、Teyton L、Kelly JW、Wüthrich K、Wilson IA (2004 年 9 月)。「骨髄細胞 1 上に発現するヒト誘発受容体 (TREM-1) の 1.47 A での結晶構造」。Journal of Molecular Biology。342 ( 4): 1237–48。doi :10.1016/ j.jmb.2004.07.089。PMID 15351648 。
- Knapp S、Gibot S、de Vos A、Versteeg HH、Colonna M、van der Poll T (2004 年 12 月)。「最先端: ヒトエンドトキシン血症における骨髄細胞 1 上に発現する表面および可溶性誘発受容体の発現パターン」。Journal of Immunology。173 ( 12): 7131–4。doi : 10.4049 / jimmunol.173.12.7131。PMID 15585833 。
- ゴンサレス＝ロルダン N、フェラト＝オソリオ E、アドゥナ＝ビセンテ R、ウォン＝バエザ I、エスキベル＝カジェハス N、アストゥディロ＝デ・ラ・ベガ H 他(2005 年 12 月)。 「敗血症および腹部大手術における骨髄細胞 1 および組織適合性複合体分子上のトリガー受容体の発現」。消化器病学の世界ジャーナル。11 (47): 7473–9。土井: 10.3748/wjg.v11.i47.7473。PMC 4723392。PMID 16437719。
- Tzivras M、Koussoulas V、Giamarellos-Bourboulis EJ、Tzivras D、Tsaganos T、Koutoukas P、他 (2006 年 6 月)。「炎症性腸疾患における骨髄細胞上に発現する可溶性誘発受容体の役割」。World Journal of Gastroenterology。12 ( 21): 3416–9。doi : 10.3748 / wjg.v12.i21.3416。PMC 4087875。PMID 16733861。
- Plachouras D、Routsi C、Giamarellos-Bourboulis EJ、Spyridaki E、Andrianakis I、Metzelopoulos S、et al. (2006)。「敗血症宿主における骨髄細胞に発現する可溶性誘発受容体-1 (sTREM-1) の産生部位としての単球」。Scandinavian Journal of Infectious Diseases。38 (10): 909–15。doi : 10.1080 / 00365540600786523。PMID 17008237。S2CID 7754570。
- 村上 勇、小坂 秀、北里 秀、赤星 孝 (2007 年 1 月)。「リポ多糖類誘導性骨髄細胞誘発性誘発受容体発現アップレギュレーション - マクロファージ上の 1 発現は内因性プロスタグランジン E2 によって制御される」。Journal of Immunology . 178 (2): 1144–50. doi : 10.4049/jimmunol.178.2.1144 . PMID 17202378。