ジェラルド・クラブツリー

ジェラルド・R・クラブツリーは、スタンフォード大学のデイビッド・コーン教授であり、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員です。彼は、Ca ²⁺ -カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路の定義、生物学的プロセスの調節のための合成リガンドの開発の先駆者、およびがんと脳の発達に関与するクロマチン調節メカニズムの発見で知られています。彼は、Ariad Pharmaceuticals、Amplyx Pharmaceuticals、Foghorn Therapeutics、およびShenandoah Therapeuticsの創設者です（Shenandoah Therapeuticsは、2023年7月26日のニューヨークタイムズのオンライン記事でジーナ・コラタによって言及されました）。

クラブトリーはウェストバージニア州ウェルズバーグ近郊で育ち、ウェストリバティー州立大学で化学と数学の学士号を取得し、テンプル大学で医学博士号を取得しました。医学部在学中に実験室研究に興味を持ち、ダートマス大学でアラン・マンクとともにステロイドホルモンの生化学の研究を始めました。

1980年代初頭、クラブトリーはアルバート・J・フォーナス・ジュニアと共同で、初期のバイオインフォマティクス手法を用いてヒトゲノムにおける転位イベント（再編成）の痕跡を特定し^[1]、HNF1転写因子を発見しました^[2] 。 1982年にクラブトリーは、1つの遺伝子が複数のタンパク質を生成できることを発見しました^[3]。これにより、ゲノムのコーディング能力が予想よりも大きいことが実証され、「1つの遺伝子に1つのタンパク質」という長年の格言が破られました。

1980年代後半から90年代前半にかけて、Crabtreeは、T細胞上の抗原受容体によって開始される経路を、IL-2などの初期T細胞活性化遺伝子から核内で始まり、生化学的に細胞膜に向かって働くことでマッピングしました。これらの研究はNFATの発見につながり、抗原受容体による膜シグナル伝達がこの転写因子の急速な核への移行と、免疫応答に不可欠なIL-2、ガンマインターフェロンなどの遺伝子群の活性化につながるという結論に達しました。Crabtreeは、Stuart Schreiberとともに、細胞表面から核にシグナルを運び、免疫応答遺伝子を活性化するCa ²⁺ /カルシニューリン/ NFATシグナル伝達経路^{[4] [5] [6] [7] [8]}もさらに定義しました。これらの発見により、最も一般的に使用される2つの免疫抑制剤、シクロスポリンとFK506の作用機序が初めて解明されました。^[9]クラブツリーとシュライバーは、これらの薬剤がホスファターゼであるカルシニューリンの働きを阻害することで細胞膜で発生したシグナルが核に入るのを防ぎ、NFATcタンパク質の核への侵入を防ぐことを発見した。NFATタンパク質は免疫応答に必要な遺伝子の大きなグループを活性化する。シクロスポリンやFK506の投与で起こるようにこれらの遺伝子が活性化されないと、移植拒絶反応が防がれる。Ca ²⁺ - カルシニューリン-NFATシグナル伝達経路の解明と、それがシクロスポリンとFK506の標的であることの発見は、ニューヨークタイムズで取り上げられた。^[10] その後、彼の研究室はマウスで遺伝学的アプローチを用いて、カルシニューリン-NFATシグナル伝達が多くの脊椎動物の器官系の発達に重要な役割を果たしていることを示し、その調節不全がダウン症候群の多くの表現型の原因である可能性が高いことを明らかにした。^{[11] [12]}このシグナル伝達経路の理解は、細胞膜から核への最初の生化学的橋渡しの一つを提供した。（スチュアート・シュライバーも参照）。

1992年、当時研究室の大学院生だったカルビン・クオと共同で、免疫抑制剤ラパマイシンが膜細胞増殖シグナルに反応してタンパク質合成につながる生化学的経路を阻害することを発見した。^{[13]この研究は、ラパマイシンを特定のヒト癌の治療薬として開発することに貢献し、マサチューセッツ州ケンブリッジの}アリアド・ファーマシューティカルズの設立にも貢献した。

1993年、クラブトリーとスチュアート・シュライバーは、細胞内でタンパク質の近接を誘導する最初の合成リガンドを設計し、合成しました。^[14]その後、クラブトリーはこれらの分子を使用して、生物学的制御における近接の役割を理解しました。彼の研究により、化学的に誘導された近接は、受容体の活性化、^{[15] [16]}キナーゼ機能、^[17]タンパク質の局在、^[18]転写^[19] およびエピジェネティック制御など、細胞シグナル伝達の多くの側面の根底にある基本的なメカニズムであることが明らかになりました。 ^[20]  彼はこのアプローチを、植物シグナル伝達に関与する天然分子を含む他の種類の化学的近接誘導剤（CIP）に一般化し、このアプローチの有用性を拡大しました。^[21] 現在、CIPは、細胞内の多くのシグナル伝達経路と生物学的イベントの機能を調べるために使用されています。^[22]このアプローチは、分子を迅速に活性化および不活性化してその機能を研究するのに有用であることが証明されています。 Crabtree と同僚の Nathan Hathaway および Oli Bell は、誘導近接を利用して生きた細胞におけるクロマチン調節のダイナミクスを測定し、細胞記憶に関与するエピジェネティック変化の安定性の理解につなげました。^{[17] [18]} Crabtree と Schreiber による化学的近接誘導剤の開発は、New York Times ^[19]や 1996 年の Discovery Magazine でも取り上げられました。 ^[20]その後、Ariad Pharmaceuticals がこの技術を遺伝子治療用に開発しました。^[23]これらの発見により、Yale の Steve Crews は治療標的を選択的に分解する PROTACS を開発しました。^[24]

最近では、スタンフォード大学のクラブトリーと同僚のナサニエル・グレイは、誘導された近接性を利用して、がん細胞が自身の変異したドライバーを使って自らを死滅させるように再配線しました^[25] 。これにより、変異のない正常細胞ではなく、変異したがん細胞が特異的に死滅しました。この機能獲得戦略は、二次的ながんドライバーと補償によるがんの再発を防ぐ可能性を示しています。これらの分子（転写/エピジェネティック近接化学誘導因子の TCIP）の開発は、ニューヨークタイムズでジーナ・コラタによって取り上げられました。

1990年代初頭、クラブトリーは、現在スタンフォード大学のカール・J・ヘルツォーク医学教授であるポール・カヴァリと共同で、哺乳類のSWI/SNFまたはBAF複合体のサブユニットをコードする遺伝子を精製およびクローニングすることで、その複合体を定義した。^{[26] [27]}生化学的および遺伝学的アプローチを使用して、彼は、そのサブユニットをコードする遺伝子が単語の文字のように組み合わされて、多種多様な生物学的意味を与えることを発見した。^[28] 2009年には、博士研究員のアンドリュー・ヨーと共同で、哺乳類の神経系の発達に必要な、特殊な脳特異的クロマチン調節複合体の組み立てを制御する遺伝子回路を発見し、この回路を哺乳類細胞で再現すると、人間の皮膚細胞がニューロンに変換されることを実証した。^{[29] [30]}

クラブトリーの研究室は、BAF（mSWI / SNF）クロマチンリモデリング複合体のサブユニットの特性評価を完了し、これらの複合体がヒト癌の20％以上の原因に寄与し、癌遺伝子または腫瘍抑制因子として作用し、治療の新たな道を開く可能性があることを発見しました。^{[31] [32] [33]}

2013年、クラブトリーは「私たちの脆弱な知性」をTrends in Genetics誌に発表した。私たちの知的能力が遺伝的に脆弱であるという予測は、ヒトの新生突然変異（世代ごとに現れる突然変異）の測定率に基づいていた。この率は、いくつかのヒト集団において、平均父親年齢29.7歳で、1世代あたりヌクレオチドあたり約1.20 x10 ^{-8であると測定されている。 [34]} この率は父親の年齢とともに16.5年ごとに倍増し、新しい突然変異のほとんどは生殖細胞の生成中に父親に帰せられる。したがって、各新世代では、ヒトゲノムあたり1世代あたり約45～60の新しい突然変異が発生する。これらの新しい突然変異が世代を超えて蓄積すると知的脆弱性につながるという結論は、神経系の正常な発達に必要な遺伝子の割合の推定値に基づいており、その割合は数千であると考えられている。神経系は、脳の発達と機能に非常に多くの遺伝子が必要であるという点で独特であり、おそらく全ヒト遺伝子の10～20%を占めています。^[35] 正常な脳の発達に必要な遺伝子の数（> 1000）と、各世代のヒトゲノムあたり45～60の新しい突然変異があるという事実という単純な組み合わせから、クラブツリーは、私たちの知的能力は、何世代にもわたって遺伝的に特に脆弱であると示唆しました。

• NIH所長賞、1984年
• ワーナー・ランバート・パーク・デイビス賞、1986年
• ハワード・ヒューズ 調査員、1988年～現在
• 1997年、米国科学アカデミー会員に選出
• スタンフォード大学優秀発明家賞、2004年
• 2006年 スチュアート・シュライバーとともに化学のトーマス科学賞受賞
• 2008年スタンフォード大学教員メンター・オブ・ザ・イヤー
• デイビッド・コーン教授職、2008年
• ジェイコブ・ジャビッツ神経科学賞、2013年

Jorge Plutzky、ハーバード大学、Nikki Holbrook、イェール大学、Katharine Ullman、ユタ大学、Albert Fornace、ジョージタウン大学、Calvin Kuo、スタンフォード大学、Paul Khavari、スタンフォード大学、Weidong Wang、国立衛生研究所、Keji Zhao、国立衛生研究所、Isabella Graef、スタンフォード大学、Oliver Rando、マサチューセッツ大学、Paul J. Utz、スタンフォード大学、CP Chang、インディアナ大学、Monte Winslow、スタンフォード大学、Jason Gestwicki、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、Joe Arron、ジェネンテック、Julie Lessard、モントリオール大学、Jiang Wu、テキサス大学サウスウェスタン医療センター、Andrew Yoo、ワシントン大学、Nate Hathaway、ノースカロライナ大学、Oliver Bell、ウィーン分子病理学研究所、Diana Hargreaves、ソーク生物学研究所、エミリー・ダイクハウゼン（パデュー大学）、シガル・カドック（ハーバード大学）、アンドリュー・コー（シカゴ大学）、サイモン・ブラウン（スイス、ジュネーブ大学）

• 彼の学歴は2012年11月18日にWayback Machineにアーカイブされています
• ハワード・ヒューズ医学研究所の経歴
• Crabtree Lab のウェブサイト