スクQ

SkQは、ウラジミール・スクラチェフ教授とそのチームによって開発された、ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質の一種です。広義には、SkQは親油性カチオンであり、飽和炭化水素鎖を介して抗酸化物質に結合しています。親油性のため、SkQはさまざまな細胞膜を効果的に透過できます。正電荷により、抗酸化物質部分を含む分子全体が、負に帯電したミトコンドリアマトリックスに方向性を持って輸送されます。このタイプの物質、それらに基づくさまざまな医薬品、およびそれらの使用方法は、ロシアおよび米国、中国、日本、ヨーロッパなどの他の国で特許を取得しています。^{[1] [2] [3] [4] SkQという用語は、植物性抗酸化物質}プラストキノンのカチオン誘導体の名称に対して狭義に使用されることがあります。

1969年、トリフェニルホスホニウム（TPP、荷電トリフェニルホスフィン）の使用が初めて提案されました。^[5]この低分子量の化合物は、正に帯電したリン原子で構成され、ミトコンドリアに蓄積する3つの疎水性フェニルに囲まれています。1970年に、ミトコンドリアマトリックスへの化合物の送達を標的とするTPPの使用が提案されました。1974年、TPPとその誘導体およびその他の浸透イオンは、有名なアメリカの生化学者デビッドE.グリーンによって「スクラチェフのイオン」と名付けられました。^[6]

1999年に、炭化水素鎖でTPPに結合した抗酸化物質α-トコフェロールをミトコンドリアに直接送達する最初の研究が発表されました。この化合物はTPPBまたはMitoVitEと名付けられました。^[7]数年後、ミトコンドリアを標的とした化合物のより優れたバージョンであるMitoQが合成されました。その抗酸化部分は、10炭素の脂肪族鎖でTPPに結合したユビキノンで表されます。^[8]

2000年代初頭、モスクワ国立大学のVPスクラチェフ教授率いる研究グループが、ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質SkQの開発を開始しました。MitoQに似ていますが、ユビキノンがプラストキノン（植物葉緑体由来のユビキノンのより活性な類似体）に置き換えられています。^[9] 2005年以降、いくつかの改変されたSkQ化合物が合成され、in vitroでテストされました。^{[10] [11]}テストされた化合物の効率と抗酸化効果は、以前の類似体よりも数百倍高かったです。これらの化合物はすべて、スクラチェフの名前（Sk）、キノンの文字（Q）、および修飾（アルファベットと/または数字の記号、たとえばローダミンとプラストキノンの誘導体の場合はR1）から派生した略称を持っています。最も多くのデータが得られたのは、SkQ1とSkQR1でした。^{[12] [13]}

その後、SkQの特性は線維芽細胞での試験管内試験や、マウス、ショウジョウバエ、酵母などさまざまな生物での生体内試験で検証されました。 ^{[14] SkQは}酸化ストレスによる細胞死から細胞を保護し、動物の加齢関連疾患の治療に効果があることがわかりました。^{[15] [16]}

2008年以来、SkQをベースとした医薬品の開発が開始されました。2012年、ロシア連邦保健省は、ドライアイ症候群および白内障の初期段階の治療に、SkQ1をベースとした点眼薬「ビソミチン」の使用を承認しました。 ^[17]ロシアと米国の両方で、他の疾患に対するSkQ薬の有効性の試験が現在進行中です。^{[18] [19]}

2016年、ロシアでSkQ1を含む経口薬の臨床試験の第1フェーズが実施されました。^{[20] 2017年には、SkQが強力な}抗菌作用を持ち、細菌の多剤耐性酵素の活性を阻害できることが分かりました。^{[21] [22]} 2019年以来、Skulachevプロジェクトは、新しいSkQ化合物の合成とテスト、さまざまなモデルシステムとさまざまな疾患への影響のテストなど、いくつかの分野でミトコンドリア抗酸化剤を開発しています。^[23]

SkQ 化合物は、抗酸化物質、C-脂肪族リンカー、親油性カチオンの 3 つの部分で構成されています。

SkQ と類似の構造を持つ物質の一部のリスト:

親油性カチオンが膜を透過してミトコンドリア基質に浸透する効率を決定します。最も優れた特性を示すのは、トリフェニルホスホニウムイオン（TPP）を含むSkQ化合物、MitoQ、SkQ1などです。同様の浸透効率は、SkQR1などのローダミン19を含む化合物でも示されました。ローダミンは蛍光特性を持っているため、その誘導体はミトコンドリアの可視化に使用されています。^[24]親油性カチオンとしてアセチルカルニチン（SkQ2M）トリブチルアンモニウム（SkQ4）を含むSkQ誘導体は、浸透性が弱いです。^[25]

よく知られている薬効を持つ陽イオンであるベルベリンとパルマチンもテストされました。SkQBerbとSkQPalm（SkQ誘導体）は、SkQ1やSkQR1と特性に大きな違いはありません。^[26]

SkQ化合物では、デカメチレンリンカー（炭素原子10個の脂肪族鎖）が使用される。鎖の長さが短くなると、イオンの浸透能力が低下する。このようなペンタメチレンリンカーを持つ化合物は、SkQ5で実証されている。^{[27]コンピューターで計算された膜内の} 分子動力学は、リンカーの長さが10の場合、SkQ1の抗酸化特性の発現に最適であることを示している。キノン残基は、酸化損傷から保護する必要がある膜の脂肪酸のC9またはC13原子のすぐ隣に位置している。 ^[28]

抗酸化成分を含まない化合物は、SkQ化合物の効果を制御するために使用されます。たとえば、C ₁₂ -TPPとC ₁₂ R1はミトコンドリアに浸透しますが、酸化を阻害しません。興味深いことに、これらの化合物はSkQのプラス効果を部分的に示しています。これは、ミトコンドリア膜のソフト脱分極（軽度の脱共役）現象により発生します。トコフェロールとユビキノンを含む化合物は、歴史的な理由からMitoVitEとMitoQと呼ばれていますが、正式にはSkQ化合物のクラスに帰属できます。MitoQは伝統的にSkQ化合物との比較に使用されています。^{[引用が必要]}

最も高い抗酸化活性を示したのは、チモキノンを含む化合物(SkQT1 および SkQTК1) です。チモキノンはプラストキノンの誘導体ですが、芳香環にメチル置換基が 1 つあります。抗酸化活性のつながりで次に高いのは、メチル置換基が 2 つあるプラストキノン (SkQ1 および SkQR1) です。SkQ3 は活性の低い化合物で、メチル置換基が 3 つあります。メチル置換基のない SkQB は、最も弱い抗酸化特性を示します。

一般的に、SkQ様化合物は抗酸化活性によって次のように分類される：SkQB < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkQT。^[29]

SkQのプラスの効果は、以下の特性と関連しています。^{[引用が必要]}

• 細胞の活性酸素種（ROS）の主な発生源であるミトコンドリアへの浸透
• ROS の形成部位での ROS の阻害は 2 つの異なる方法で行われます。
• プラストキノンの酸化によるROSの直接中和、
• ミトコンドリア膜電位の低下

SkQ 物質は親油性のため、脂質二重層を透過することができます。輸送は SkQ の正電荷の存在による電位によって引き起こされます。ミトコンドリアは負電荷を持つ唯一の細胞内小器官です。そのため、SkQ は効果的に透過し、そこに蓄積します。^{[引用が必要]}

蓄積係数はネルンストの式を使用して推定できます。これを行うには、細胞の細胞膜の電位が約 60 mV (細胞質は負に帯電)、ミトコンドリア膜の電位が約 180 mV (マトリックスは負に帯電) であることを考慮する必要があります。その結果、細胞外媒体とミトコンドリアマトリックス間の電気勾配 SkQ は 10 ⁴になります。

また、SkQは脂質と水の間の分配係数が約104^と高いことも考慮する必要があります。これを考慮すると、ミトコンドリア内膜の内層内のSkQの総濃度勾配は最大¹⁰⁸になる可能性があります。^[30]

ROS による有機物質の酸化は連鎖反応です。この連鎖反応には、過酸化物(RO ₂ ^* )、アルコキシル(RO*)、アルキル(R*)、ROS (スーパーオキシドアニオン、一重項酸素) など、いくつかの種類の活性フリーラジカルが関与します。

ROS の主なターゲットの 1 つは、ミトコンドリアの内膜の多価不飽和リン脂質であるカルジオリピンです。これは過酸化に対して特に敏感です。リノール酸のC ₁₁原子へのラジカル攻撃の後、カルジオリピンはペルオキシラジカルを形成し、これは隣接する二重結合により C ₉と C _{13 の位置で安定化されます。}

ミトコンドリア膜におけるSkQ1の位置は、プラストキノン残基がカルジオリピンのC9またはC13（SkQの構造による）のすぐ近くにあることです_。その_ため、SkQ1はカルジオリピンのペルオキシルラジカルを迅速かつ効果的に消去することができます。^[31]

SkQ のもう一つの重要な特性は、そのリサイクル性です。ROS 中和後、SkQ 抗酸化部分は酸化型 (プラストキノンまたはセミキノン) に変換されます。その後、呼吸鎖の複合体 III によってすぐに回復できます。したがって、呼吸鎖の機能により、SkQ は主に回復した活性型で存在します。

いくつかのケース（例えば、ショウジョウバエや植物モデルの寿命に関する実験）では、化合物C ₁₂ -TPP（プラストキノン残基なし）がSkQ1の代わりに使用できることがある。^[32]

この現象は、非局在化した正電荷を持つ疎水性化合物は、脂肪酸のアニオンを膜の一方から他方へ移動させ、膜電位を低下させることができるという事実によって説明される。^[33]この現象は、ミトコンドリア膜上での呼吸とATP合成の分離と呼ばれている。細胞内では、この機能は通常、タンパク質（またはUCP、褐色脂肪細胞のサーモゲニンを含む）とATP / ADPアンチポーターの分離によって実行される。

膜の弱い脱分極はミトコンドリアによって生成されるROSの量を大幅に減少させる。^[34]

高濃度（マイクロモル以上）では、SkQ 化合物は ROS 生成を刺激する酸化促進特性を示します。

SkQ1 の利点は、抗酸化活性と抗酸化活性の濃度差が約 1000 倍であることです。ミトコンドリアの実験では、SkQ1 は 1 nM の濃度ですでに抗酸化特性を示し、約 1 μM の濃度で酸化促進特性を示すことが示されています。比較すると、MitoQ のこの「濃度ウィンドウ」は約 2 ～ 5 倍です。MitoQ の抗酸化活性の発現は 0.3 μM の濃度でのみ始まりますが、0.6 ～ 1.0 μM で酸化促進効果を示し始めます。^[35]

いくつかの実験モデル（実験動物実験を含む）において、SkQ1とSkQR1は顕著な抗炎症効果を示した。^[36]

SkQ1とC12 _- TPPはABCトランスポーターの基質である。これらの酵素の主な機能は細胞を異物から保護することである。親油性カチオンはこれらのキャリアの他の基質と競合し、外部の影響からの細胞保護を弱める。^[37]

SkQは、様々な動物の老化のいくつかの症状の進行を遅らせ、寿命を延ばすことができます。SkQ分子の種類に応じて、この物質は早期死亡率を低下させ、平均寿命を延ばし、実験動物の最大寿命を延ばす可能性があります。^[38]また、さまざまな実験で、SkQはいくつかの加齢依存の病状や老化の兆候の進行を遅らせました。^{[39] [40]}

SkQは創傷治癒を促進することが示されている^[41]。また、骨粗鬆症、白内障、網膜症などの加齢に伴う疾患を治療する効果もある^{[42] 。}

2008年末、ロシアでSkQベースの医薬品の正式承認の準備が始まりました。点眼薬の「ドライアイ症候群」に対する有効性は、以下の二重盲検プラセボ対照試験でも確認されました。(a)ロシアとウクライナでの国際多施設試験、^[43]米国での第II相試験^[44] 。加齢性白内障患者を対象とした臨床試験も成功裏に実施されました。ロシアでは2019年に、SkQ1ベースの点眼薬の改良版であるVisomitin Forte（加齢性黄斑変性症患者を対象とした第II相試験）^{[45]とVisomitin Ultra（第I相臨床試験） [46]}の2つの臨床試験が進行中です。

2018年から2021年にかけて、米国での第III相臨床試験の2つの試みでは、それぞれ452人（VISTA-1 / NCT03764735）^[47] と610人（VSTA-2 / NCT04206020）^[48]の 参加者の中で統計的に有意な結果は示されませんでした。

SkQ1は、ミトビタンアクティブ、ミトビタン、エキソミチンなどの化粧品の成分に含まれています。^{[49] [50]}

SkQ1をベースとした薬剤「ビソミチン」は、獣医学の分野でペットの眼科疾患の治療に使用されています。特に、犬、猫、馬の網膜症の治療に有効であることが示されています。^[51]

実験により、SkQが植物に与える予想外の効果が明らかになった。この物質は分化（カルスの処理）と種子の発芽（特許US 8,557,733）を刺激し、さまざまな作物の収穫量を増加させた（AI Uskov博士論文）。^[52]

• 老化防止剤

• モスクワのバイオメディカルプロジェクト「スカラチェフイオン」