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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | CX-4945 |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口摂取可能 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 12 Cl N 3 O 2 |
| モル質量 | 349.77 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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シルミタセルチブ（INN）、コードネームCX-4945は、いくつかの種類の腫瘍で過剰発現している恒常的に活性なセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼであるタンパク質キナーゼCK2（カゼインキナーゼII）の小分子阻害剤です。
シルミタセルチブは、胆管癌（胆管がん）の治療における化学療法の補助として使用する臨床試験中であり、 [1]再発性ソニックヘッジホッグ（SHH）髄芽腫の治療を目的とした第I相および第II相臨床試験中であり、[2] [3] 、血液悪性腫瘍やリンパ系悪性腫瘍を含む他のがんに対する前臨床開発中である。[4]
2017年1月、進行性胆管癌に対する希少疾病用医薬品として米国食品医薬品局から指定を受けました。台湾のSenhwa Biosciences社が開発しています。[5]
作用機序
シルミタセルチブはCK2サブユニットαのATP結合部位と競合的に相互作用し、 PI3K/Aktを含むいくつかの下流シグナル伝達経路を阻害する。[6] [7]
COVID-19感染者
SARS-CoV-2（COVID-19）に感染したCaco-2細胞では、カゼインキナーゼ2（CK2）のホスホリラーゼ活性が増加し、いくつかの細胞骨格タンパク質がリン酸化される。これらの感染細胞は、出芽ウイルス粒子に関連するCK2含有糸状仮足突起も示す。したがって、突起はウイルスが隣接細胞に感染するのを助ける可能性がある。これらの同じ細胞で、CK2阻害剤シルミタセルチブは強力な抗ウイルス活性を示した。[8] Senhwa Biosciencesと米国国立衛生研究所は、COVID-19感染症の治療におけるシルミタセルチブの有効性を評価すると発表しました。[9]
歴史
CX-4945は、カリフォルニア州サンディエゴの現在は倒産したサイレン・ファーマシューティカルズ社によって、PARP阻害活性を持つことが知られているリード化合物を合理的かつ構造に基づいて 分子修飾する長いプロセスの集大成として開発されました。 [10]ベンゾ[ c ]-[2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸骨格を中心に構築された多数の化合物の中から、CX-4945はCK2阻害剤としての高い効力と選択性のために選ばれました。[10]
マウス、ラット、イヌで実施された前臨床薬物動態研究では、CX-4945は経口投与時に十分なバイオアベイラビリティを示し、シトクロムP450を阻害しないことが確認された一方、マウスの実験では用量依存的に固形腫瘍の増殖を阻害することが確認された。[7] [10]
2010年にヒトでの臨床試験が開始され、CK-4945は薬剤開発のこの段階に到達した最初のCK2阻害剤となった。[7] [10]シルミタセルチブという国際一般名 は2010年に提案され、2011年に世界保健機関によって推奨された。 [11] [12]
参考文献
- ^ Lacey E (2022年10月31日). 「オーナー」.アメリカンライフファンド. 2022年12月19日閲覧。
- ^ ClinicalTrials.govの「PBTC-053: 小児脳腫瘍コンソーシアム第 I/II 相試験および再発性 SHH 髄芽腫患者に対する CX-4945 の外科的試験」の臨床試験番号NCT03904862
- ^ Purzner T、Purzner J、Buckstaff T、Cozza G、Gholamin S、Rusert JM、他 (2018 年 9 月)。「発達ホスホプロテオミクスにより、キナーゼ CK2 がヘッジホッグシグナル伝達のドライバーであり、髄芽腫の治療ターゲットであることが特定されました」。Science Signaling。11 ( 547 ) : eaau5147。doi : 10.1126/scisignal.aau5147。PMC 6475502。PMID 30206138。
- ^ Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M, et al. (2017). 「血液悪性腫瘍の治療標的としてのカゼインキナーゼII（CK2）」Current Pharmaceutical Design . 23 (1): 95–107. doi :10.2174/1381612822666161006154311. PMID 27719640.
- ^ 著者なし（2017年）。「CX-4945が希少疾病用医薬品の指定を受ける」。Oncology Times。39 （ 5 ）：23。doi ：10.1097/01.COT.0000514203.35081.69。
- ^ Chon HJ、Bae KJ、Lee Y、Kim J (2015)。「カゼインキナーゼ2阻害剤CX-4945は、ヒトの血液悪性腫瘍の治療における抗がん剤として有効である」。Frontiers in Pharmacology。6 : 70。doi : 10.3389 / fphar.2015.00070。PMC 4379896。PMID 25873900。
- ^ abc Siddiqui-Jain A, Drygin D, Streiner N, Chua P, Pierre F, O'Brien SE, et al. (2010年12月). 「CX-4945は経口的に利用可能な選択的タンパク質キナーゼCK2阻害剤であり、生存促進および血管新生シグナル伝達を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する」. Cancer Research . 70 (24): 10288–10298. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1893 . PMID 21159648.
- ^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Correa Marrero M, et al. (2020年8月). 「SARS-CoV-2感染のグローバルリン酸化ランドスケープ」. Cell . 182 (3): 685–712.e19. doi : 10.1016 /j.cell.2020.06.034 . PMC 7321036. PMID 32645325.
- ^ 「Senhwa BiosciencesとNIHがCOVID-19治療薬を共同開発」BioSpectrum 2020年4月27日。
- ^ abcd Pierre F, Chua PC, O'Brien SE, Siddiqui-Jain A, Bourbon P, Haddach M, et al. (2011年1月). 「癌治療のためのタンパク質キナーゼCK2の臨床段階における最初の阻害剤、5-(3-クロロフェニルアミノ)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン-8-カルボン酸(CX-4945)の発見とSAR」。Journal of Medicinal Chemistry . 54 (2): 635–654. doi :10.1021/jm101251q. PMID 21174434.
- ^ 世界保健機関 (2010)。「医薬品物質の国際非商標名 (INN)。提案された国際非商標名: リスト 103」( PDF)。WHO医薬品情報。24 (2): 166–167。
- ^世界保健機関 (2011)。「 医薬品物質の国際一般名 (INN)。推奨される国際一般名: リスト 66」(PDF)。WHO医薬品情報。25 (3): 329。