性的二形核

性的二形核（SDN ）は、視床下部の内側視索前野（POA）に位置する卵形で、大きな細胞が密集した塊で、動物の性行動に関係していると考えられている。^[1]これまで、調査されたすべての哺乳類種において、SDNは雄の方が雌よりもかなり大きいことが繰り返し発見されている。ヒトでは、雄のSDNの容積は雌の2.2倍で、細胞数は2.1倍であることが判明している。ヒトのSDNは雌では細長く、雄ではより球形である。ヒトのSDNでは、細胞密度や細胞核の平均直径のいずれにおいても性差は観察されていない。^[2] ヒトのSDNの容積と細胞数は加齢とともに大幅に減少するが、細胞数の減少は性別と年齢の両方に特異的である。男性では、50～60歳の間にヒトのSDNの細胞数の大幅な減少が観察された。細胞死は男性よりも女性に多く見られ、特に 70 歳以上の高齢者に多く見られます。女性の SDN 細胞数は、幼少期の 10 ～ 15% にまで減少することがあります。

SDN とその相同体は、以下を含むヒト、哺乳類、およびその他の動物の脳に広く存在します。

• ヒトの前視床下部の第三間質核（INAH3）
• 羊の内側視床下部/前視床下部（MPOA/AH）の性的二形核（oSDN）^[3]
• ラットの視索前野の性的二形核（SDN-POA）
• マカクザルの前視床下部核（AHdc）
• ウズラの内側視索前核（POM）の特定の領域など^{[4] [5]}

内側視索前野のSDNの容積はホルモンによって変化しますが、その中でもテストステロンが極めて重要であることが証明されています。雄のSDNの容積が大きいことは、雌よりも雄の胎児テストステロン濃度が高いことと相関しています。また、テストステロンは特定の出生前期間にアロマターゼ発現ニューロンの雄型SDNへの発達を組織化する作用があるという証拠があります（テストステロンはアロマターゼによってエストロゲンに変換されます）。テストステロンの効果は、SDN-POAの形態に対する胎児の子宮内位置の影響によっても示されます。研究では、2匹の雄胎児（2M）の間に妊娠した雄ラットのSDN-POA容積は、2匹の雌胎児（2F）の間に妊娠したものよりも2倍大きいことが実証されています。同時に、妊娠21日目の2M雄では、テストステロン値と17β-エストラジオール（テストステロンの産物）値が2F雄よりも有意に高かったことがわかった（テストステロンは隣接する雄胎児から標的ラットに移行することができる）。しかし、SDN量と雌胎児の位置との間に何らかの関係を示す証拠は見つかっていない。^{[6] [7]}

いくつかの研究によると、オスとメスのSDNの容積差は、出生後の初期発達中のアポトーシスに関係しています。ラットでは、内側視索前核の中心領域（MPNc）がSDN-POAの重要な構成要素であり、出生後（PD）7日目からPD10日目の間、MPNc内のアポトーシス細胞数はメスの方がオスより多いことが証明されています。MPNcでは、アポトーシスに関連するいくつかのタンパク質のレベルが、オスとメスで有意に異なることが示されています。そのようなタンパク質には、Bcl-2とBaxが含まれます。Bcl-2は抗アポトーシスタンパク質です。PD8オスラットのBcl-2レベルは、同年齢のメスラットよりもはるかに高いため、PD8オスラットのMPNcのアポトーシス細胞数はPD8メスラットよりもはるかに少なくなります。一方、アポトーシス促進タンパク質である Bax は、PD8 雄では雌よりも低いレベルを示しています。また、活性カスパーゼ 3 陽性細胞の数は雄よりも雌で多く観察され、雌 MPNc ではアポトーシスのレベルが高いことを示しています。

アポトーシスは前腹側室周囲核（AVPV）でも起こる。AVPVも性的二形領域であり、第三脳室の先端にある室周囲灰白質に位置する。SDN-POAとは対照的に、AVPVは雌の方が雄よりも大きい。AVPV中のBcl-2レベルは雄よりも高く、Baxレベルは雌の方が低いことが証明されており、これはMPNcの場合と正反対である。これら2つの例で示されるように、アポトーシス細胞死は性的二形核の形成に重要な役割を果たしており、SDN内のアポトーシス細胞数は異なる性別のSDNの容積と負の相関関係にある。^[8]

雄の性行動は、誘引や求愛などの非常に変動の大きい一連の行動を含む欲求期と、非常に定型的な交尾行動が発生する完了期の 2 つの段階に分けられます。脳の内側視索前野は、雄の交尾と雄の欲求性性行動の両方の発現を制御していると考えられています。SDN-POA の大きな病変は、ラットの交尾行動を著しく妨げることがわかっています。また、スナネズミの SDA 緻密部 ( SDN-POA の相同体) の細胞体病変は、雄の交尾行動を著しく妨げます。さらに、ウズラの内側視索前核 (POM) (ラットの内側視索前核の相同体) に関する研究では、雄の交尾行動の活性化には、アンドロゲン(テストステロン)のエストロゲン (17β-エストラジオール) への芳香族化が必要であることが示されました。 SDN-POAと同様に、アロマターゼ発現ニューロンはウズラのPOMの核境界の特異的マーカーである。雄の交尾行動の強さはPOMの尾部におけるアロマターゼ発現ニューロンの数と正の相関関係にあることがわかっている。^[4]

アロマターゼノックアウトマウスは性的動機の欠陥を示すことから、食欲行動も部分的に内側視索前野によって制御されている。しかし、食欲行動は内側視索前野の尾部ではなく前部の病変によって阻害される。内側視索前野の前部の病変は、雄ラットの雌に対する選好も減少させる。さらに、生体透析実験では、性的食欲シーケンスが進行するにつれて、mPOA の細胞外ドーパミンレベルが上昇することが示された。mPOA が食欲性行動の制御に関与していることは、mPOA のドーパミン作動性システムの薬理学的操作によっても確認されている。ラットでは、mPOA の病変は雄の交尾行動を排除することができるが、食欲行動を減少させることしかできないため、mPOA 以外の脳のいくつかの部分が性的食欲行動にも関与していることが示唆される。^[4]

ヒツジの性的二形核（oSDN）に関する研究により、雄ヒツジではoSDNの容積が性的パートナーの好みによって変わることが実証されている。同性愛の雄ヒツジ（個体群の約8%）のoSDNは、異性愛の雄ヒツジの約半分の大きさであることがわかっている。^[3] Roselliらが実施したある研究では、異性愛の雄ヒツジ4頭と同性愛の雄ヒツジ9頭を発情期の雌ヒツジ2頭と雄ヒツジ2頭にさらし、性行動（マウントと射精）を記録した。異性愛の雄ヒツジは、刺激を受けた雄ヒツジよりも雌ヒツジに対して有意に多くのマウントと射精を示したのに対し、同性愛の雄ヒツジではその逆を示した。次に、視床下部、側頭葉、間脳組織を含む一連の脳切片を画像化した。また、これらの脳切片におけるシトクロム P450 アロマターゼの発現レベルを調べるため、 in situ ハイブリダイゼーションを実施しました。その結果、異性愛の雄羊の oSDN の容積は同性愛の雄羊の約 2 倍であることが示されました。oSDN 内のニューロン数は同性愛の雄羊の方が異性愛の雄羊よりも有意に多く、oSDN の平均長さと一致しています。しかし、ニューロン密度は両種の雄羊で同様です。さらに、アロマターゼmRNAレベルもテストされ、アロマターゼ mRNA レベルは同性愛の雄羊よりも異性愛の雄羊の方が有意に高いことが示されました。^[3]

他の種でも、性的嗜好とSDNの量との間に同様の関係が見られます。例えば、ヒトのINAH3（oSDNの相同遺伝子）は、異性愛者の男性の方が同性愛者の男性よりも有意に大きくなっています^[要出典]。

雄フェレットの内側視索前野におけるSDNの両側損傷は、雄の典型的な嗜好から雌の典型的な嗜好への変化を引き起こす。性経験があり雌の体臭に反応していた雄フェレットは、SDNの両側損傷によって治療されると、雄の体臭に反応するように変化する。SDNは交尾と繁殖の成功につながる重要な役割を果たしていると考えられる。^[9]

SDN はオスの性的パートナーの好みと深く関係しているが、メスのパートナーの好みとは同様の関係を示さない。内側視床前野の SDN はメスのオス特有の性行動や性的パートナーの好みの表現の前提条件ではないという証拠がある。一つの証拠はメスのニホンザルの研究から得られており、ニホンザルは日常的に求愛し、（骨盤を突き出して）マウンティングし、特定のメスの性的パートナーをめぐって争い、さらには特定のオスよりもメスを好むことさえある。調査された脳の部分は、SDN-POA の相同体である前視床下部核（AHdc）である。ニホンザルとアカゲザル（ニホンザルの近縁の姉妹種）の AHdc 核の容積を比較すると、オスに典型的なマカクの AHdc の容積とメスに典型的なマカクの AHdc の容積に有意差がないことが示された。^[5]

1991年、ルヴェイは、前視床下部の間質核（INAH 1、2、3、4）を標的とした、16人の異性愛男性、19人の同性愛男性、6人の異性愛女性の41の剖検に関する研究を発表しました。^[10]彼は、先行研究ですでに示されていたように、3つのグループのINAH 1、2、4の間には有意差がないことを実証しました。しかし、INAH 3は、同性愛男性や異性愛女性と比較して、異性愛男性のほうが大きかった。この研究は、脳の確立された性的二形領域と男性の異性愛および同性愛行動を結び付けました。

その後の研究では、同性愛男性のINAH3の大きさは異性愛男性と異性愛女性の中間であると判明した。また、同性愛男性のINAH3が異性愛男性よりも小さい理由は、同性愛男性のINAH3のニューロンの充填密度（1立方ミリメートルあたりのニューロン数）が異性愛男性よりも高いためであり、同性愛男性と異性愛男性のINAH3のニューロン数や断面積に違いはないことが判明した。また、HIV感染はINAH3の大きさに影響を与えないことも判明した。つまり、HIV感染は同性愛男性と異性愛男性の間で観察されるINAH3の容積の差を説明できないということである。^[11]

これらの発見は、同性愛男性は「女性のような視床下部」を持っているというルヴェイの仮説を部分的にしか裏付けていない。INAH3 は同性愛男性のほうが小さく、異性愛男性と異性愛女性の中間の大きさである。^[12]さらに、同性愛男性の視交叉上核(SCN) は異性愛男性および女性の SCN よりも大きく、SCN の容積とニューロン数は同性愛男性のほうが異性愛男性の 2 倍である。視床下部のこれらの領域は、同性愛女性、両性愛男性、女性ではまだ調査されていない。要するに、同時代人の中には、同性愛男性は「女性の視床下部」を持ち、「男性の脳を元々女性の脳から」区別する重要なメカニズムは胎児期の発達におけるテストステロンのエピジェネティックな影響であるというルヴェイの仮説に深刻な疑問を投げかける者もいる。^{[13] [14]}

NELL2 は神経系の組織特異的タンパク質です。EGF (上皮成長因子) 様反復ドメインを含み、その遺伝子発現はエストロゲンによって制御されます。NELL2 はラット海馬ニューロンの神経保護の役割を果たすことも知られています。新生児雄ラット脳 (生後 0 日目 - 5 日目) にアンチセンス(AS) NELL2 オリゴデオキシヌクレオチド (ODN)を脳室内に注入して NELL2 合成を阻害すると、SDN-POA のサイズが小さくなります。SDN の量はテストステロンのレベルに関係するため、最終的にはアロマターゼによってテストステロンから生成されるエストラジオールの神経保護効果によるものである可能性が高くなります。したがって、NELL2 阻害によって SDN-POA のサイズが小さくなるという結果は、SDN-POA に神経保護効果がある可能性を示唆しています。^[15]

ソマトスタチン遺伝子の性特異的転写は、SDN-POA における性差の確立と一致しています。ソマトスタチン mRNA は、オスとメスの両方の SDN-POA に現れることが観察されています。生後 8 日目から生後 35 日目まで、ソマトスタチン mRNA 陽性細胞の領域はオスの方がメスよりも有意に大きく、オスは生後 15 日目にその領域が最大サイズに達してから減少しますが、メスでは変化は見られません。最終的に、ソマトスタチン mRNA の発現は性別による違いを示さなくなります。ソマトスタチンは、SDN-POA のエストロゲン依存性組織化に関連している可能性があります。^[16]

フェニトロチオンは有機リン系化合物の一種で、雄ラットの生殖器官の発達に影響を及ぼす可能性があります。フェニトロチオンは強力な競合的アンドロゲン受容体拮抗薬であるため、雄ラットにフェニトロチオンを投与すると、アンドロゲン依存性臓器重量の退縮が起こります。SDN-POA に対する効果は、雄ラットと雌ラットで異なります。雄ラットでは、出生前のフェニトロチオンへの曝露により SDN-POA の量が著しく増加します。一方、雌ラットでは、出生前のフェニトロチオンへの曝露により SDN-POA の量が著しく減少します。考えられる説明の 1 つは、フェニトロチオンがアロマターゼの活性を変化させ、それがアンドロゲンから変換されるエストロゲンのレベルを変化させ、最終的に SDN-POA の量を変化させる可能性があるというものです。^[17]

ジエチルスチルベストロール（DES）は合成非ステロイド性エストロゲンであり、切迫流産の予防に広く使用されていました。DESは生殖器系の発達にも影響を及ぼします。低用量のDESは雄ラットの血漿テストステロン濃度を阻害する一方で、雌ラットの卵胞成熟を促進します。DESがSDN-POA量に与える影響を調べる実験が行われました。DES治療により雌ラットのSDN-POA量が増加し、未治療の雌ラットよりもSDN量が多くなることが実証されています。しかし、低用量のDESでは雄ラットのSDN-POA量は変化しませんでした。^[18]

モルヒネは性的に二形的な脳領域の活動も変化させる。出生前のモルヒネ曝露は雄ラットの交尾行動を増加させ、雌ラットの発情行動を減少させる。^[19]

視床下部腹内側核 (VMN) は、性的二形核として長い間考えられてきました。これは、メスのげっ歯類の性的反応を制御するための重要な領域です。VMN 内のニューロンは、エストロゲン依存的に機能的および構造的に可塑性があります。VMN のシナプス構成は性的二形です。メスは VMN内に樹状突起 化学シナプスが多く、オスはその領域内に体細胞シナプスが多くあります。さらに、軸索棘および軸体細胞シナプスのシナプス後密度の大きさは性的二形であり、オスはメスよりも密度が大きくなります。エストロゲンは、VMN の性的二形シナプス接続の調整に重要な役割を果たします。エストラジオール レベルは発情前期のラットでは高く、発情休止期のラットでは低レベルに戻ります。発情前期ラットおよび雄ラットのVMN内の細胞体の容積は、発情間期ラットよりも大きい。また、発情前期ラットのVMN内のシナプス密度は、発情間期ラットよりも有意に高い。さらに、γ-アミノ酪酸は性分化などのVMNの発達に役割を果たしている。^{[20] [21]}

前腹側室周囲核（ AVPV）は、視床下部の視索前野に位置する細胞の集まりで、通常、男性よりも女性の方が大きい。^[22]