アルファ1ブロッカー

アルファ-1遮断薬（アルファアドレナリン遮断薬またはアルファ-1拮抗薬とも呼ばれる）は、カテコールアミンのアルファ-1アドレナリン受容体への作用を遮断するさまざまな薬剤である。これらは主に良性前立腺肥大症（BPH）、高血圧、および心的外傷後ストレス障害の治療に使用される。^{[ 1 ]}アルファ-1アドレナリン受容体は、血管平滑筋、中枢神経系、およびその他の組織に存在する。アルファ遮断薬が血管平滑筋のこれらの受容体に結合すると、血管拡張を引き起こす。

過去 40 年間で、非選択的 α-1 受容体拮抗薬から選択的 α-1 拮抗薬、α-1 受容体逆作動薬まで、さまざまな薬剤が開発されました。^{[ 2 ] [ 3 ]}最初に使用された薬剤は、フェノキシベンザミンと呼ばれる非選択的 α 遮断薬で、 BPH の治療に使用されました。^{[ 2 ]}現在、比較的選択的な α-1 拮抗薬がいくつか利用可能です。2018 年現在、プラゾシンはすべての α-1 アドレナリン受容体サブタイプで逆作動薬として作用することが知られている唯一の α-1 遮断薬です。^{[ 3 ] [ 4 ]}一方、タムスロシンとテラゾシンは両方ともすべての α-1 サブタイプに対する選択的拮抗薬です。^{[ 3 ] [ 5 ]}タムスロシンは血液脳関門透過性が低いため中枢作用はありませんが、テラゾシンとプラゾシンは中枢作用があります。特定のα1アドレナリン受容体サブタイプに対する選択的拮抗薬として作用する薬剤も開発されています。

アルファ-1a遮断薬は非選択的アルファ-1遮断薬よりもBPHの症状に特異的に作用するため、副作用は生殖器系に多く関連し、血圧系への影響は最小限に抑えられるようです。^{[ 21 ] [ 22 ]}ただし、選択的アルファ-1a遮断薬を使用しても、低血圧とその合併症（脱力感、めまいなど）は常にリスクとなります。そのため、アルファ-1遮断薬による治療を開始する際には、低血圧に関連する副作用のリスクを最小限に抑えるために血圧をモニタリングすることが重要です。

これらの薬剤は血管のα1アドレナリン活性を低下させることにより、低血圧を引き起こし、圧受容体反射反応を阻害する可能性があります。その結果、横になったり座ったりした姿勢から立ち上がったときに、めまい、ふらつき、または失神を引き起こす可能性があります（起立性低血圧または姿勢性低血圧として知られています）。このため、一般的にα遮断薬は就寝前に服用することが推奨されています。プラゾシンの副作用は用量依存性であるため、用量を徐々に調整することで初回投与現象のリスクを軽減または排除することができます。^{[ 7 ]}これはタムスロシンにも当てはまり、タムスロシンはα1a遮断薬であり、プラゾシンはα1遮断薬であるため、他のα1遮断薬も同様の作用機序で作用すると考えられます。^{[ 29 ]}患者がα1遮断薬を使用している場合、白内障手術中の虹彩弛緩症候群のリスクが高まります。これは特にタムスロシンや他のα1-a遮断薬の場合に当てはまります。α1-a受容体は虹彩散大筋にも存在するため、副交感神経支配の虹彩収縮筋の作用が抑制されず、虹彩の緊張が失われます。^{[ 30 ]}しかし、眼科医が経験豊富でα1遮断薬の使用法を知っていれば、これは治療可能です。

禁忌 ： α1遮断薬または有効成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症（薬剤誘発性血管性浮腫を含む）。起立性低血圧または重度の肝機能障害の既往歴のある患者。 ^{[ 31 ] [ 32 ]}

相互作用 :アテノロール ( β遮断薬)、エナラプリル ( ACE阻害薬)、テオフィリンと併用した場合、相互作用は記録されていません。^{[ 31 ]}フロセミドはタムスロシンの血漿濃度を低下させ、シメチジンとの併用で血漿濃度を上昇させます。濃度が正常範囲内であれば、用量調整は不要です。CYP3A4を阻害する薬剤(例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビル) は、タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、シロドシンの薬物曝露を増加させる可能性があります。グレープフルーツも CYP3A4 酵素の強力な阻害剤であるため、CYP3A4 酵素によって代謝されるアルファ-1 遮断薬の血漿濃度を上昇させる可能性があるため、併用は推奨されません。^{[ 33 ]}一部の薬剤;フルオキセチン、パロキセチン、リトナビルなどはCYP2D6酵素の強力な阻害剤であるため、タムスロシンの血漿濃度を上昇させ、副作用のリスクを高める可能性があるため、タムスロシンと同時に使用することは推奨されません。^{[ 34 ]}

ワルファリンとジクロフェナクはタムスロシンの排泄速度を増加させる可能性があるが、アルフゾシン塩酸塩には影響を及ぼさないことが示されている。α1阻害薬の併用投与は低血圧を引き起こす可能性がある。^{[ 31 ] [ 32 ]}

α1遮断薬は起立性低血圧を引き起こす可能性があるため、降圧薬や血管拡張薬との併用は、低血圧のリスクが大幅に増加するため、リスクとベネフィットの観点から評価する必要がある。

これらの薬剤は血管のα1アドレナリン受容体の活性を低下させることで、低血圧を引き起こし、圧受容体反射を阻害する可能性があります_。その結果、横になったり座ったりした状態から立ち上がった際に、めまい、ふらつき、失神（起立性低血圧または姿勢性低血圧として知られる）を引き起こすことがあります。このため、α遮断薬は一般的に就寝前に服用することが推奨されています。また、初回投与時の副作用のリスクは、低用量から開始し、必要に応じて徐々に増量することで軽減できます。

これらの薬剤は起立性低血圧や一般的な低血圧を引き起こす可能性があるため、他の降圧剤や血管拡張剤など、低血圧のリスクを高める他の薬剤と相互作用を起こす可能性があります。

_{前述のように、タムスロシンはα1a}アドレナリン受容体に対する選択性が高いため、低血圧や起立性低血圧のリスクが低い可能性があります。一方で、この薬剤は（a）虹彩弛緩症候群のリスクを高め、（b）スルファ系薬剤に特徴的な副作用（ADR）を示す可能性があります。

シロドシンは前立腺に存在するα-1aアドレナリン受容体に対して高い親和性と選択性を示し、BPHの症状を迅速かつ効果的に緩和します。血管内のα-1b受容体に対するシロドシンの親和性が低いことが、起立性および血管拡張性副作用の発生率が低いことに反映されていると考えられています。^{[ 37 ]}

吸収:タムスロシンとテラゾシンのバイオアベイラビリティは、空腹時に経口投与した場合約 90% です。タムスロシンは、直前に摂取した場合、食物が吸収に影響を与える可能性があります。空腹時の Tmax は 2.9 ～ 5.6 時間であるのに対し、食後では 5.2 ～ 7 時間です。食物はテラゾシンの吸収には影響を与えませんが、血漿中濃度を 1 時間遅らせる可能性があります。血漿中濃度のピークは約 1 ～ 2 時間です。^{[ 38 ] [ 31 ] [ 39 ]}アルフゾシンのバイオアベイラビリティは、食後では約 49% です。Tmaxは食後では 8 時間です。^{[ 40 ] [ 32 ]}タムスロシンのCmax範囲は、最速で 13.9 ～ 18.6  ng/mL、食後では 7.2 ～ 15.6  ng/mL であり、アルフゾシンの Cmax は 13.6  mg/mL です。^{[ 41 ] [ 31 ]}

分布:タムスロシンは血漿に99%結合し、分布容積は0.2L/kgと低い。^{[ 31 ]}アルフゾシンは血漿に90%結合し、分布容積は2.5L/kgである。^{[ 40 ] [ 32 ]}テラゾシンは血漿に90～94%結合する。^{[ 39 ]}

排泄:アルフゾシンの排泄半減期は約 8 時間で、アルフゾシンは主に肝臓で代謝されます。75～91% が糞便中に排泄され、35% は未変化体のままです。分布容積と排泄は、タンパク質結合が少ないため腎機能障害で増加しますが、半減期排泄速度は変わりません。したがって、軽度から中等度の腎機能障害では用量調整は必要ありません。肝機能障害患者では、排泄半減期が遅延し、血漿中ピーク濃度が 2 倍になり、生物学的利用能が変化します。アルフゾシンは腎機能障害患者には使用しないでください。^{[ 40 ] [ 32 ]}タムスロシンは尿中に排泄され、その 9% は活性型のままです。タムスロシンの排泄半減期は、健康なボランティアでは 9～13 時間です。対象患者の排泄半減期は約 14～15 時間です。腎機能障害および中等度肝機能障害の患者では、用量調整は不要です。^{[ 38 ] [ 31 ]}経口投与中、テラゾシンの10～20%が未変化体のまま尿および糞便中に排泄されます。40%が尿中に、60%が糞便中に排泄されます。テラゾシンの消失半減期は8～13時間です。腎機能障害の患者では、用量調整は不要です。テラゾシンは肝臓で代謝され、胆道から排泄されるため、中等度肝機能障害の患者には、テラゾシンを慎重に滴定投与する必要があります。重度肝機能障害の患者は、臨床データが不足しているため、テラゾシンを服用すべきではありません。^{[ 39 ] [ 42 ]}

α1遮断薬は、ノルアドレナリンによるシナプス後α1受容体の活性化を阻害し、血管収縮に拮抗する。α1遮断薬は、レニン放出や心拍出量には影響を与えない。^{[ 43 ]}

プラゾシンのようにフラン環をアルフゾシンのようにテトラヒドロフラン環に変更することで、半減期を大幅に延長でき、投与頻度を大幅に減らすことができます（1日1回投与）。シロドシンはα-1a受容体に対して最も選択的です。^{[ 49 ]} α-1受容体に対する親和性と選択性は、キナゾリン環とフラン環の間の構造によって決定されるようです。プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンにはピペラジンが含まれており、これがα-1受容体の非選択的阻害に寄与しているようです。^{[ 50 ]}

ドキサゾシンと2,4-ジアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリンは、構造が類似した2つのα-1遮断薬であり、その構造の違いがin vitroおよびin vivoでの性能の違いの原因となっている。このような違いには、ノルエピネフリンに置き換えられた2,4-ジアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン核からの誘導、およびキナゾリン環のN-1位でのプロトン化が含まれる。これにより、受容体の結合ポケット内の負に帯電した残基との静電相互作用が強化され、分子の溶解度と膜透過性に影響を与え、薬物動態プロファイルに影響を与える。^{[ 51 ]}

タムスロシンは最も強力なα1遮断薬であり、α1a受容体に対する選択性が最も高い。β遮断作用はない。^{[ 52 ]}

良性前立腺肥大症（BPH）に対する最初の効果的な治療法は、非選択的α遮断薬であるフェノキシベンザミンであり、これは不可逆的であった。ジベンジリンが最初に市販された商品名である。今日では、フェノキシベンザミンは血圧低下などの多くの副作用のため、第一選択薬ではない。^{[ 2 ]}

高血圧治療薬として承認された最初の選択的α1遮断薬はプラゾシンでした。プラゾシンは、コンスタンティンとヘスが心臓活動への影響が最小限の血管拡張薬を発見しようとしていた1974年に合成されました。^{[ 7 ]}プラゾシンはフェノキシベンザミンよりもはるかに忍容性の高い薬でしたが、BPH治療に必要な血圧低下よりも血圧を下げてしまうという問題が依然として残っていました。^{[ 2 ] [ 8 ]}

テラゾシンは、BPH の治療薬として FDA に承認された最初の長時間作用型 α 1 遮断薬でした。ドキサゾシンとタムスロシンはその後承認されました。現在、BPH の治療の第一選択薬はタムスロシンです。以前の薬よりも忍容性が高く、有効性も高いわけではありませんが、用量調節が最小限で済みます。アルフゾシン SR (徐放性) は、FDA に承認された 4 番目の選択的 α 1 遮断薬で、用量調節は不要です。^{[ 2 ] [ 47 ]}

• DrugDigest – アルファ遮断薬
• RxList.com – タムスロシン
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるαアドレナリン遮断薬

• アルファ遮断薬
• Β 遮断薬
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• 交感神経系