イサティン

イサティン
名前
	推奨されるIUPAC名 1 H -インドール-2,3-ジオン
識別子
CAS番号	91-56-5 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
バイルシュタイン参考文献	383659
チェビ	チェビ:27539 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
ケムスパイダー	6787 ;
ドラッグバンク	DB02095 ;
ECHA 情報カード	100.001.889
EC番号	202-077-8;
グメリン参照	165206
ケッグ	C11129 ;
パブケム CID	7054;
ユニ	82X95S7M06 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3038694;
	InChI InChI=1S/C8H5NO2/c10-7-5-3-1-2-4-6(5)9-8(7)11/h1-4H,(H,9,10,11) キー: JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C8H5NO2/c10-7-5-3-1-2-4-6(5)9-8(7)11/h1-4H,(H,9,10,11);
	笑顔 O=C2c1ccccc1NC2=O;
プロパティ
化学式	Ｃ8Ｈ5ＮＯ2
モル質量	147.1308 グラム/モル
外観	オレンジレッドの固体
融点	200 °C (392 °F; 473 K)
危険
	GHSラベル:
ピクトグラム
シグナルワード	警告
危険有害性情報	H302、H315、H319、H335
注意事項	P261、P264、P270、P271、P280、P301+P312 、P302+P352、P304 +P340、P305+P351+P338、P312、P321、P330、P332+P313、P337+P313、P362、P403+P233、P405、P501
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

イサチンはトリブリンとも呼ばれ、化学式C ₈ H ₅ NO _2のインドール由来の有機化合物です。この化合物は、1840年にオットー・リンネ・エルドマン^[1] とオーギュスト・ローラン^{[2]によって、}硝酸とクロム酸による藍染料の酸化生成物として初めて得られました。

イサチンは、イサティス属の植物、Couroupita guianensis [ ^3]^[4]に含まれるよく知られた天然物であり、また、ヒトの体内ではアドレナリンの代謝誘導体として存在します。^[5]

それは赤オレンジ色の粉末のように見え、抗腫瘍剤^[6]、抗ウイルス剤^[7]、抗HIV剤[8] 、抗結核剤^[⁹ ]を含む多種多様な生物学的に活性な化合物の合成のための構成要素として通常使用されます。

イサチン核は「マヤブルー」や「マヤイエロー」の染料の色にも関係している。 ^[10]

合成

サンドマイヤーの方法論

サンドマイヤー法は、イサチンを合成する最も古くて簡単な方法です。^[11]この方法では、硫酸ナトリウム水溶液中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下で、クロラール水和物と第一級アリールアミン（アニリンなど）を縮合させて、α-イソニトロソアセトアニリドを形成します。この中間体を単離し、その後、強酸（硫酸など）によって促進される求電子環化により、75%を超える収率でイサチンが得られます。

ストーレの方法論

ストーレ法は、置換および非置換イサチンの合成において、サンドマイヤー法に代わる最良の方法と考えられている。^[12] この場合、第一級または第二級アリールアミンを塩化オキサリルと縮合させてクロロオキサリルアニリド中間体を形成し、その後ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素など）の存在下で環化することができる。

その他の手順

より最近のN置換イサチンの合成法では、市販の置換インドールまたはオキシインドールをTBHP、^[13]IBX-SO3K、^[14]tBuONO ^[15]などのさまざまな酸化剤で直接酸化する方法が用いられている。

反応性

芳香環、ケトン、γ-ラクタム基の存在により、イサチンは求電子剤と求核剤の両方として使用できる稀有な可能性を秘めています。実際、イサチンは、N-置換、フェニル環のC-5とC-7の位置での求電子芳香族置換、 C-3カルボニル基への求核付加、化学選択的還元、酸化、環拡大、スピロ環化など、膨大な数の反応を起こします。このユニークな反応性のため、イサチンは有機合成において最も価値のある構成要素の1つと考えられています。

いいえ-代替

イサチンコアのN官能基化は、アミノ部分の脱プロトン化によって容易に得られ、対応するナトリウム塩またはカリウム塩を形成し、続いて求電子剤（例えば、アルキルまたはアシルハロゲン化物）を添加することによって得られる。

一方、N-アリール化は、通常、銅またはパラジウム触媒を用いたアリールハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって達成される。^[16]^[17]

環展開

有機合成の分野では、環拡大反応は「古典的な」方法では合成が難しい中規模の環（7〜9個の原子）を得ることができるため、貴重な反応であると考えられています。^[18]

現在までに、イサチン誘導体の環拡大に関する論文はわずかしか報告されていない。最初のものは、イサチン、アミノウラシル、イソオキサゾロンを含む酸触媒ワンポット多成分反応で、医薬化学における重要な骨格であるイソオキサゾキノリンを形成するものである。^[19]

別のワンポット多成分反応では、イサチンをインデン-1,3-ジオンおよびN-置換ピリジニウム臭化物と反応させてジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを形成することで、ユニークな2炭素拡張が達成されました。^[20]

C-2/C-3求核付加

イサチンは、C-2およびC-3位のカルボニルに求核付加反応を起こします。この反応の位置選択性は、基質(イサチンコアの置換基の特性、特に窒素原子に結合したもの) と反応条件 (溶媒、温度など) の両方に大きく依存します。場合によっては、求核付加反応の後に二次反応 (環化、環拡大、開環など) が起こることがあります。

酸化

過酸化水素（バイヤー・ビリガー酸化）または無水クロム酸を用いたイサチンの酸化により、除草剤製品や医薬化学で広く使用されている化合物であるイサト酸無水物が得られる。 ^[22]^[23]^[24]過硫酸の使用により、 1,4-ベンゾオキサジン化合物が得られる。^[22]

二量化

メタノール中でイサチンとKBH4_を二量化するとインジルビンが得られる。^[25]これは藍色素の赤色成分であり、非常に効果的な細胞毒性化合物である。

削減

非アミドカルボニル基の還元は明らかに起こり、それぞれオキシンドールを生成します。

参照

フィッツィンガー反応

参考文献

^ エルドマン、オットー・リンネ (1840)。「ウンタースチュンゲン・ユーバー・デン・インディゴ」。実用化学ジャーナル。19 (1): 321–362。土井：10.1002/prac.18400190161。
^ オーギュスト、ローラン (1840)。「ルシェルシュ・シュル・ランディゴ」。アナール・ド・シミーとフィジーク。3 (3): 393–434。
^ Pinto, AC (2001). 「イサチンの化学：1975年から1999年までのレビュー」J. Braz. Chem. Soc . 12 (3): 273. doi : 10.1590/S0103-50532001000300002 .
^ バーグマン、J. (1988)。「Couroupita guianensis aubl のいくつかのインドール成分の構造と特性」。四面体。41 (14): 2879。土井:10.1016/S0040-4020(01)96609-8。
^ Chiyanzu、I. (2003). 「クルザイン、ファルシパイン-2、およびローデサインに対するイサチンおよびチオセミカルバゾン誘導体の合成と評価」。バイオオルグ。医学。化学。しましょう。13 (20): 3527–30。土井：10.1016/S0960-894X(03)00756-X。PMID 14505663。
^ Mallamo, JP (2006). 「溶液相並列合成による新規 VEGFR-2 キナーゼ阻害剤の構造誘導同定」Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2158–62. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.063. PMID 16460933.
^ He, Y. (2006). 「HIV-1非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての新規オキシンドールの設計、合成、および生物学的評価」Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2109–12. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.066. PMID 16464578.
^ スリラム、D. (2005)。「イサチンベータ-チオセミカルバゾン誘導体の合成と抗 HIV 活性の評価」。バイオオルグ。医学。化学。しましょう。15 (20): 4451–5。土井：10.1016/j.bmcl.2005.07.046。PMID 16115762。
^ Bin-Jubair, FAS (2010). 「イサチンおよび誘導体の抗結核活性」Int. J. Res. Pharm. Sci . 1 : 113.
^ Vuzquez de Agredos-Pascual, ML (2011). 「マヤブルーから「マヤイエロー」へ: 微粒子のボルタンメトリーによる古代ナノ構造物質のつながり」Angew. Chem. Int. Ed . 50 (25): 5741–4. doi :10.1002/anie.201100921. PMID 21557419.
^ サンドマイヤー、T. (1919)。「イソニトロソアセトアニリドとイサチネンの凝縮」。ヘルブ。チム。アクタ。2 : 234.土井:10.1002/hlca.19190020125.
^ Stolé、R. (1922)。「オキシインドールとイサチンのN-置換体」。J.プラクト。化学。（ドイツ語で）。105 (1): 137–148。土井：10.1002/prac.19221050111。
^ Ji, SJ (2014). 「I2/TBHP触媒によるインドールの化学選択的アミノ化」。Org . Lett . 16 :3094–3097。
^ Kirsch, SF ( 2015). 「IBX-SO3K/NaIによるインドールの直接酸化によるイサチンの合成」。合成。47 (13): 1937–1943。doi :10.1055/s-0034-1380517。
^ Wei, WT (2018). 「インドリン-2-オンとtert-ブチルヒドロペルオキシドのラジカルカップリングによるインドリン-2,3-ジオンの合成」。Synlett . 29 ( 2): 215–218. doi :10.1055/s-0036-1589106。
^ Coppola, Gary M. (1987年9月). 「イサチンのアリール化。-アリールイサト酸無水物への直接経路」。Journal of Heterocyclic Chemistry . 24 (5): 1249–1251. doi :10.1002/jhet.5570240503.
^ Majumder, Arpi; Gupta, Ragini; Mandal, Mrinmay; Babu, Madhu; Chakraborty, Debashis (2015 年 4 月). 「Ullmann 型 C–N および C–O カップリング反応のための空気安定性パラジウム (0) ホスフィン硫化物触媒」. Journal of Organometallic Chemistry . 781 : 23–34. doi :10.1016/j.jorganchem.2014.11.018.
^ Donald, James R.; Unsworth, William P. (2017年7月3日). 「マクロサイクルおよび中型環の合成における環拡大反応」. Chemistry - A European Journal . 23 (37): 8780–8799. doi :10.1002/chem.201700467. PMID 28295709.
^ Poomathi, Nataraj; Mayakrishnan, Sivakalai; Muralidharan, Doraiswamy; Srinivasan, Rajagopal; Perumal, Paramasivan T. (2015). 「イサチンと6-アミノウラシルおよびイソキサゾールの反応：イサチンの開環と環化および水中でのイソキサゾール縮合キノリン骨格の位置選択的合成」。Green Chemistry . 17 (6): 3362–3372. doi :10.1039/c5gc00006h.
^ Shi, Rong-Guo; Wang, Xiao-Hua; Liu, Ruzhang; Yan, Chao-Guo (2016). 「イサチンの2炭素環拡大：ジベンゾ[b,d]アゼピノン骨格の便利な構築」. Chemical Communications . 52 (37): 6280–6283. doi :10.1039/c6cc00525j. PMID 27079548. S2CID 36547699.
^ ヤン・バーグマン;シュトルハンスケ、クラエス。ヴァルベリ、ハンス (1997)。「インドール-2,3-ジオン（イサチン）と第二級脂肪族アミン間の反応の研究」(PDF)。アクタケミカスカンジナビカ。51 : 753–759。土井: 10.3891/acta.chem.scand.51-0753。
^ ab Reissenweber、Gernot;マンゴルト、ディートリッヒ (1980 年 3 月)。「イサチンの無水イサト酸および2,3-ジオキソ-1,4-ベンゾオキサジンへの酸化」。英語版のAngewandte Chemie国際版。19 (3): 222–223。土井：10.1002/anie.198002221。
^ ヤン、シュアンシュアン;リー、シーシュアイ。胡、方芳。リー・インロン。ヤン、ユンユン。ヤン・ジュンカイ。クアン、チュンシャン。ヤン、チン（2013 年 10 月 25 日）「ルイス肺癌 (LLC) 担癌マウスにおける治療活性を有するインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼの強力な阻害剤としてのトリプタントリン誘導体の発見」。医薬化学ジャーナル。56 (21): 8321–8331。土井：10.1021/jm401195n。PMID 24099220。
^ Bao, Yajie; Yan, Yizhe; Xu, Kun; Su, Jihu; Zha, Zhenggen; Wang, Zhiyong (2015年4月20日). 「キナゾリノンの合成のための銅触媒ラジカルメチル化/C–Hアミノ化/酸化カスケード」. The Journal of Organic Chemistry . 80 (9): 4736–4742. doi :10.1021/acs.joc.5b00191. PMID 25849218.
^ 王、翠玲;ヤン、ジアシュ。デュ、モー。バーリソン、ジョセフ A.リー、チー。サン、ヤニー。趙、丹清。劉建利（2017年5月）。「イサチンとKBH 4の還元カップリングによるインディルビンの一段階合成」。四面体。73 (19): 2780–2785。土井：10.1016/j.tet.2017.03.077。

レビュー

Popp, Prank D. (1975)。「イサチンの化学」。ヘテロ環化学の進歩第18巻。第18巻。pp. 1–58。doi :10.1016/S0065-2725(08) 60127-0。ISBN 9780120206186。

Silva, Joaquim FM da; Garden, Simon J.; Pinto, Angelo C. (2001 年 6 月)。「イサチンの化学: 1975 年から 1999 年までのレビュー」。ブラジル化学会誌。12 (3): 273–324。doi : 10.1590/ S0103-50532001000300002。

Mesropyan, EG; Avetisyan, AA (2009). 「新しいイサチン誘導体」.ロシア有機化学ジャーナル. 45 (11): 1583. doi :10.1134/S1070428009110013. S2CID 97341279.

Varun, Varun; Sonam, Sonam; Kakkar, Rita (2019). 「イサチンとその誘導体：最近の合成、反応、および応用の調査」. MedChemComm . 10 (3): 351–368. doi :10.1039/C8MD00585K. PMC 6438150. PMID 30996856 .

外部リンク

「イサチン」。ブリタニカ百科事典。 Vol. 14（第11版）。 1911 年。865 ～ 866 ページ。

[1] エルドマン、オットー・リンネ (1840)。「ウンタースチュンゲン・ユーバー・デン・インディゴ」。実用化学ジャーナル。19 (1): 321–362。土井：10.1002/prac.18400190161。

[2] オーギュスト、ローラン (1840)。「ルシェルシュ・シュル・ランディゴ」。アナール・ド・シミーとフィジーク。3 (3): 393–434。

[3] Pinto, AC (2001). 「イサチンの化学：1975年から1999年までのレビュー」J. Braz. Chem. Soc . 12 (3): 273. doi : 10.1590/S0103-50532001000300002 .

[4] バーグマン、J. (1988)。「Couroupita guianensis aubl のいくつかのインドール成分の構造と特性」。四面体。41 (14): 2879。土井:10.1016/S0040-4020(01)96609-8。

[5] Chiyanzu、I. (2003). 「クルザイン、ファルシパイン-2、およびローデサインに対するイサチンおよびチオセミカルバゾン誘導体の合成と評価」。バイオオルグ。医学。化学。しましょう。13 (20): 3527–30。土井：10.1016/S0960-894X(03)00756-X。PMID 14505663。

[6] Mallamo, JP (2006). 「溶液相並列合成による新規 VEGFR-2 キナーゼ阻害剤の構造誘導同定」Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2158–62. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.063. PMID 16460933.

[7] He, Y. (2006). 「HIV-1非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての新規オキシンドールの設計、合成、および生物学的評価」Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (8): 2109–12. doi :10.1016/j.bmcl.2006.01.066. PMID 16464578.

[8] スリラム、D. (2005)。「イサチンベータ-チオセミカルバゾン誘導体の合成と抗 HIV 活性の評価」。バイオオルグ。医学。化学。しましょう。15 (20): 4451–5。土井：10.1016/j.bmcl.2005.07.046。PMID 16115762。

[9] Bin-Jubair, FAS (2010). 「イサチンおよび誘導体の抗結核活性」Int. J. Res. Pharm. Sci . 1 : 113.

[10] Vuzquez de Agredos-Pascual, ML (2011). 「マヤブルーから「マヤイエロー」へ: 微粒子のボルタンメトリーによる古代ナノ構造物質のつながり」Angew. Chem. Int. Ed . 50 (25): 5741–4. doi :10.1002/anie.201100921. PMID 21557419.

[11] サンドマイヤー、T. (1919)。「イソニトロソアセトアニリドとイサチネンの凝縮」。ヘルブ。チム。アクタ。2 : 234.土井:10.1002/hlca.19190020125.

[12] Stolé、R. (1922)。「オキシインドールとイサチンのN-置換体」。J.プラクト。化学。（ドイツ語で）。105 (1): 137–148。土井：10.1002/prac.19221050111。

[13] Ji, SJ (2014). 「I2/TBHP触媒によるインドールの化学選択的アミノ化」。Org . Lett . 16 :3094–3097。

[14] ^ Kirsch, SF ( 2015). 「IBX-SO3K/NaIによるインドールの直接酸化によるイサチンの合成」。合成。47 (13): 1937–1943。doi :10.1055/s-0034-1380517。

[15] Wei, WT (2018). 「インドリン-2-オンとtert-ブチルヒドロペルオキシドのラジカルカップリングによるインドリン-2,3-ジオンの合成」。Synlett . 29 ( 2): 215–218. doi :10.1055/s-0036-1589106。

[16] Coppola, Gary M. (1987年9月). 「イサチンのアリール化。-アリールイサト酸無水物への直接経路」。Journal of Heterocyclic Chemistry . 24 (5): 1249–1251. doi :10.1002/jhet.5570240503.

[17] Majumder, Arpi; Gupta, Ragini; Mandal, Mrinmay; Babu, Madhu; Chakraborty, Debashis (2015 年 4 月). 「Ullmann 型 C–N および C–O カップリング反応のための空気安定性パラジウム (0) ホスフィン硫化物触媒」. Journal of Organometallic Chemistry . 781 : 23–34. doi :10.1016/j.jorganchem.2014.11.018.

[18] Donald, James R.; Unsworth, William P. (2017年7月3日). 「マクロサイクルおよび中型環の合成における環拡大反応」. Chemistry - A European Journal . 23 (37): 8780–8799. doi :10.1002/chem.201700467. PMID 28295709.

[19] Poomathi, Nataraj; Mayakrishnan, Sivakalai; Muralidharan, Doraiswamy; Srinivasan, Rajagopal; Perumal, Paramasivan T. (2015). 「イサチンと6-アミノウラシルおよびイソキサゾールの反応：イサチンの開環と環化および水中でのイソキサゾール縮合キノリン骨格の位置選択的合成」。Green Chemistry . 17 (6): 3362–3372. doi :10.1039/c5gc00006h.

[20] Shi, Rong-Guo; Wang, Xiao-Hua; Liu, Ruzhang; Yan, Chao-Guo (2016). 「イサチンの2炭素環拡大：ジベンゾ[b,d]アゼピノン骨格の便利な構築」. Chemical Communications . 52 (37): 6280–6283. doi :10.1039/c6cc00525j. PMID 27079548. S2CID 36547699.

[21] ヤン・バーグマン;シュトルハンスケ、クラエス。ヴァルベリ、ハンス (1997)。「インドール-2,3-ジオン（イサチン）と第二級脂肪族アミン間の反応の研究」(PDF)。アクタケミカスカンジナビカ。51 : 753–759。土井: 10.3891/acta.chem.scand.51-0753。

[Mangold-22] Reissenweber、Gernot;マンゴルト、ディートリッヒ (1980 年 3 月)。「イサチンの無水イサト酸および2,3-ジオキソ-1,4-ベンゾオキサジンへの酸化」。英語版のAngewandte Chemie国際版。19 (3): 222–223。土井：10.1002/anie.198002221。

[23] ヤン、シュアンシュアン;リー、シーシュアイ。胡、方芳。リー・インロン。ヤン、ユンユン。ヤン・ジュンカイ。クアン、チュンシャン。ヤン、チン（2013 年 10 月 25 日）「ルイス肺癌 (LLC) 担癌マウスにおける治療活性を有するインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼの強力な阻害剤としてのトリプタントリン誘導体の発見」。医薬化学ジャーナル。56 (21): 8321–8331。土井：10.1021/jm401195n。PMID 24099220。

[24] Bao, Yajie; Yan, Yizhe; Xu, Kun; Su, Jihu; Zha, Zhenggen; Wang, Zhiyong (2015年4月20日). 「キナゾリノンの合成のための銅触媒ラジカルメチル化/C–Hアミノ化/酸化カスケード」. The Journal of Organic Chemistry . 80 (9): 4736–4742. doi :10.1021/acs.joc.5b00191. PMID 25849218.

[25] 王、翠玲;ヤン、ジアシュ。デュ、モー。バーリソン、ジョセフ A.リー、チー。サン、ヤニー。趙、丹清。劉建利（2017年5月）。「イサチンとKBH 4の還元カップリングによるインディルビンの一段階合成」。四面体。73 (19): 2780–2785。土井：10.1016/j.tet.2017.03.077。