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| エイリアス | F2R、CHTR、PAR-1、PAR1、TR、凝固因子II受容体、凝固因子IIトロンビン受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：187930; MGI : 101802;ホモロジーン: 1510;ジーンカード：F2R; OMA :F2R - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロテアーゼ活性化受容体 1 ( PAR1 ) は、プロテアーゼ活性化受容体 1、凝固因子 II 受容体、トロンビン受容体としても知られ、ヒトではF2R遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] PAR1 はG タンパク質共役受容体であり、血栓反応の調節に関与する4 つのプロテアーゼ活性化受容体の 1 つです。血小板と内皮細胞で高発現している PAR1 は、凝固と炎症の相互作用を媒介する重要な役割を果たしており、これは炎症性肺疾患および線維性肺疾患の発症に重要です。[6]また、トロンビンまたは活性化プロテイン Cとの相互作用を通じて、内皮バリアの完全性の破壊と維持の両方に関与しています。[7]
構造
PAR1は膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、その構造の多くは他のプロテアーゼ活性化受容体と共有されています。[8] [9]これらの特徴には、7つの膜貫通αヘリックス、4つの細胞外ループ、および3つの細胞内ループが含まれます。[9] PAR1は、細胞外N末端でトロンビンが最適に結合できるように配置された425個のアミノ酸残基を具体的に含んでいます。PAR1のC末端は、細胞膜の細胞内側の細胞質尾部の一部として位置しています。[8]
シグナル伝達経路
アクティベーション
PAR1 は、N 末端の 41アミノ酸がセリンプロテアーゼであるトロンビンによって切断されると活性化されます。[10]トロンビンは N 末端のリジン-アスパラギン酸-プロリン-アルギニン-セリン配列によって PAR1 を認識し、アルギニン-41 とセリン-42 の間のペプチド結合を切断します。PAR1 のこの特定の切断部位に対するトロンビンの親和性は、トロンビンのエキソサイトと Ser-42 の C 末端にあるアミノ酸残基の酸性領域との間の二次相互作用によってさらに促進されます。[11]このタンパク質分解による切断は不可逆的であり、しばしばパルスタチンと呼ばれる遊離ペプチドは細胞外に放出されます。[10]新たに発見されたN末端は、PAR1の細胞外ループ3と4の間の結合領域に結合するテザーリガンドとして機能し、タンパク質を活性化します。この結合によりタンパク質の構造変化が起こり、最終的にGタンパク質がPAR1の細胞内領域の部位に結合できるようになります。[12]
シグナリング
切断されると、PAR1は細胞内ループ上のいくつかの場所に結合するGタンパク質を活性化することができます。例えば、PAR1はPAR4と連携してGタンパク質G 12/13に結合して活性化し、それがRhoとRhoキナーゼを活性化します。[8]この経路は、血小板の移動につながるアクチン収縮による血小板の形状の急速な変化と、血小板凝集に必要な顆粒の放出につながります。[8]結合はG qとも起こり、ホスホリパーゼC-βの活性化につながります。この経路は、血小板の活性化に影響を与えるタンパク質キナーゼC（PKC）の刺激をもたらします。[8]
さらに、PAR1とPAR4はどちらもGタンパク質qと結合して、血小板活性化のセカンドメッセンジャーとして機能するカルシウムイオンの細胞内移動を刺激します。[8]これはまた、血小板凝集を刺激し、その結果、経路のさらに下流で血液凝固を促進するタンパク質キナーゼCを活性化します。[11]
終了
PAR1の細胞質末端のリン酸化とそれに続くアレスチンへの結合により、タンパク質はGタンパク質シグナル伝達から切り離される。[10] [11]これらのリン酸化PAR1はエンドソームを介して細胞内に戻され、ゴルジ体に送られる。切断されたPAR1はその後選別され、リソソームに輸送され、そこで分解される。[11]この内部化と分解のプロセスは、受容体シグナル伝達の終結に必要である。[10]
トロンビン応答性を回復するには、細胞表面にPAR1を補充する必要があります。細胞膜内の未切断PAR1は、細胞内C末端のチロシンモチーフでAP2アダプター複合体に結合し、未活性化PAR1のエンドサイトーシスを刺激します。 [13]その後、細胞質内のクラスリン被覆小胞に貯蔵され、最終的にタンパク質分解から保護されます。これにより、PAR1の増殖とは無関係に細胞膜に循環できる未切断PAR1が一定量供給され、細胞がトロンビンに対して再び敏感になり、シグナル伝達経路がリセットされます。[14]
リガンド
アゴニスト
PAR1の選択的アゴニストの発見も、研究者の関心を集めているテーマです。合成SFLLRNペプチドはPAR1のアゴニストとして機能することがわかっています。SFLLRNペプチドは、活性化PAR1のN末端結合リガンドの最初の6残基を模倣し、2番目の細胞外ループの同じ結合部位に結合します。 [15]そのため、トロンビンが存在しない場合でも、SFLLRN結合は切断されたPAR1または切断されていないPAR1からの応答を得ることができます。 [ 16 ]
敵対者
PAR1 受容体の選択的拮抗薬は、抗凝固剤として使用するために開発されました。
- SCH-79797
- ゾンティビティというブランド名で販売されているボラパクサールは、心臓発作や末梢動脈疾患の病歴を持つ患者の心臓病の治療に使用される、クラス初の抗血小板薬です。[17]ボラパクサールは最近、 IL-1βやケモカインCXCL1、CCL2、CCL7などの炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることで、肺炎球菌に対する好中球炎症反応を減弱させることが示されました。[18] PAR1は、分子がPAR1の細胞外ループ2と3の間の結合ポケットに結合するとボラパクサールによって阻害され、不活性化タンパク質構造を安定化し、活性構造への切り替えを防ぎます。[15]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000181104 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000048376 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Bahou WF、Nierman WC、Durkin AS、Potter CL、Demetrick DJ (1993 年 9 月)。「ヒトトロンビン受容体遺伝子の染色体割り当て: 染色体 5 の領域 q13 への局在」。Blood。82 ( 5 ) : 1532–7。doi : 10.1182 /blood.V82.5.1532.1532。PMID 8395910。
- ^ 「 José RJ、Williams AE、Chambers RC（2014年2月）。 「線維増殖性肺疾患におけるプロテアーゼ活性化受容体」。Thorax。69 （ 2）：190–2。doi ：10.1136 /thoraxjnl-2013-204367。PMID 24186921 。
- ^ Feistritzer C, Riewald M (2005年4月). 「PAR1依存性スフィンゴシン1リン酸受容体1の交差活性化を介した活性化プロテインCによる内皮バリア保護」Blood . 105 (8): 3178–84. doi : 10.1182/blood-2004-10-3985 . PMID 15626732. S2CID 24170814.
- ^ abcdef Michelson AD (2013).血小板（第3版）. アムステルダム: エルゼビア. ISBN 9780123878380. OCLC 820818942.
- ^ ab Spoerri PM, Kato HE, Pfreundschuh M, Mari SA, Serdiuk T, Thoma J, et al. (2018年6月). 「強力な拮抗薬によるヒトプロテアーゼ活性化受容体1の構造特性の変化」. Structure . 26 (6): 829–838.e4. doi : 10.1016/j.str.2018.03.020 . PMID 29731231.
- ^ abcd Soh UJ、Dores MR、Chen B、Trejo J (2010 年5月)。「プロテアーゼ活性化受容体によるシグナル伝達」。British Journal of Pharmacology。160 ( 2 ): 191–203。doi :10.1111 / j.1476-5381.2010.00705.x。PMC 2874842。PMID 20423334。
- ^ abcd Arora P、Ricks TK、Trejo J (2007 年 3 月)。「プロテアーゼ活性化受容体シグナル伝達、エンドサイトーシス選別、および癌における調節不全」。Journal of Cell Science。120 ( Pt 6): 921–8。doi : 10.1242/ jcs.03409。PMID 17344429。
- ^ Pfreundschuh M、Alsteens D、Wieneke R、Zhang C、Coughlin SR、Tampé R、他 (2015 年 11 月)。「AFM によるネイティブヒト膜受容体の画像化中に 2 つのリガンド結合部位を特定および定量化する」 。Nature Communications。6 ( 1 ): 8857。Bibcode : 2015NatCo ... 6.8857P。doi :10.1038/ncomms9857。PMC 4660198。PMID 26561004。
- ^ Chen B、Siderovski DP、Neubig RR、Lawson MA、Trejo J (2014 年 1 月)。「アダプタータンパク質複合体 2 および G タンパク質シグナル伝達タンパク質の調節因子 R4 サブファミリーによるプロテアーゼ活性化受容体 1 シグナル伝達の調節」。The Journal of Biological Chemistry。289 ( 3 ): 1580–91。doi : 10.1074/ jbc.m113.528273。PMC 3894338。PMID 24297163。
- ^ Paing MM、Johnston CA、Siderovski DP、Trejo J (2006 年 4 月)。「クラスリン アダプター AP2 はトロンビン受容体の構成的内部化と内皮細胞の再感作を制御する」。分子細胞生物学。26 ( 8 ): 3231–42。doi :10.1128/ MCB.26.8.3231-3242.2006。PMC 1446942。PMID 16581796。
- ^ ab Zhang C, Srinivasan Y, Arlow DH, Fung JJ, Palmer D, Zheng Y, et al. (2012年12月). 「ヒトプロテアーゼ活性化受容体1の高解像度結晶構造」. Nature . 492 (7429): 387–92. Bibcode :2012Natur.492..387Z. doi :10.1038/nature11701. PMC 3531875. PMID 23222541 .
- ^ Hammes SR、Coughlin SR (1999 年 2 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 1 はトロンビン脱感作細胞における SFLLRN への応答を媒介できる: PAR1 の連結リガンドによるシグナル伝達を防止または終了する新しいメカニズムの証拠」。生化学。38 ( 8): 2486–93。doi :10.1021/bi982527i。PMID 10029543 。
- ^ Gryka RJ、Buckley LF、Anderson SM（2017年3月）。「Vorapaxar：動脈硬化性疾患のリスク低減のための新規プロテアーゼ活性化受容体拮抗薬の現在の役割と将来の方向性」。R & D医薬品。17（ 1 ）：65–72。doi ：10.1007/s40268-016-0158-4。PMC 5318326。PMID 28063023。
- ^ José RJ、Williams AE、Mercer PF、Sulikowski MG、Brown JS、Chambers RC（2015年6月）。「細菌性肺感染時のプロテアーゼ活性化受容体1による好中球性炎症の調節」。Journal of Immunology。194 （12）：6024–34。doi ： 10.4049/jimmunol.1500124。PMC 4456635。PMID 25948816。
さらに読む
- Coughlin SR、Vu TK、Hung DT 、Wheaton VI (1992 年 2 月)。「機能的トロンビン受容体の特性評価。課題と機会」。The Journal of Clinical Investigation。89 ( 2): 351–5。doi : 10.1172 /JCI115592。PMC 442859。PMID 1310691。
- Wu H、Zhang Z、Li Y、Zhao R、Li H、Song Y、他 (2010 年 10 月)。「ラットの出血性脳における炎症性メディエーターの上方制御の経時変化: 脳浮腫との相関」。Neurochemistry International。57 ( 3 ) : 248–53。doi : 10.1016/j.neuint.2010.06.002。PMC 2910823。PMID 20541575。
- Howell DC、Laurent GJ、 Chambers RC (2002 年 4 月)。「肺線維症におけるトロンビンとその主要細胞受容体であるプロテアーゼ活性化受容体 1 の役割」。 生化学協会誌。30 (2): 211–6。doi :10.1042/BST0300211。PMID 12023853。S2CID 32822567 。
- Tellez C, Bar-Eli M (2003 年 5 月)。「ヒト黒色腫におけるトロンビン受容体 (PAR-1) の役割と制御」。Oncogene . 22 ( 20): 3130–7. doi : 10.1038/sj.onc.1206453 . PMID 12789289。
- Remillard CV、Yuan JX (2005 年 5 月)。「肺線維症における PGE2 とPAR -1: 恩を仇で返すケース?」。 American Journal of Physiology。肺細胞および分子生理学。288 (5): L789-92。doi : 10.1152/ajplung.00016.2005。PMID 15821019。S2CID 172096 。
- Leger AJ、Covic L、Kuliopulos A (2006 年 9 月)。「心血管疾患におけるプロテアーゼ活性化受容体」。Circulation . 114 ( 10): 1070–7. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.574830 . PMID 16952995。
- Traynelis SF、Trejo J (2007 年 5月)。「プロテアーゼ活性化受容体シグナル伝達: 新たな役割と制御メカニズム」。Current Opinion in Hematology。14 ( 3) : 230–5。doi : 10.1097 /MOH.0b013e3280dce568。PMID 17414212。S2CID 30443240。
- Vu TK、Hung DT、Wheaton VI、Coughlin SR (1991 年 3 月)。「機能的トロンビン受容体の分子クローニングにより、受容体活性化の新しいタンパク質分解メカニズムが明らかになった」。Cell . 64 (6): 1057–68. doi :10.1016/0092-8674 ( 91)90261-V. PMID 1672265. S2CID 27467574.
- Wojtukiewicz MZ、Tang DG、Ben-Josef E 、 Renaud C 、 Walz DA、Honn KV (1995 年 2 月)。「固形腫瘍細胞は機能的な「連結リガンド」トロンビン受容体を発現する」。Cancer Research。55 ( 3): 698–704。PMID 7834643。
- Hein L、Ishii K、Coughlin SR、Kobilka BK (1994 年 11 月)。「トロンビン受容体の細胞内標的化と輸送。G タンパク質結合受容体の再感作の新しいメカニズム」。The Journal of Biological Chemistry。269 ( 44): 27719–26。doi : 10.1016/ S0021-9258 ( 18)47045-7。PMID 7961693。
- Mathews II、Padmanabhan KP、Ganesh V、Tulinsky A、Ishii M、Chen J、他 (1994 年 3 月)。「トロンビン受容体ペプチドと複合体を形成したトロンビンの結晶構造: 予想された結合モードと新しい結合モードの存在」。生化学。33 ( 11 ): 3266–79。doi :10.1021/bi00177a018。PMID 8136362 。
- Offermanns S、Laugwitz KL、Spicher K、Schultz G (1994 年 1 月)。「G12 ファミリーの G タンパク質は、ヒト血小板においてトロンボキサン A2 およびトロンビン受容体を介して活性化される」。米国科学アカデミー紀要。91 (2): 504–8。Bibcode : 1994PNAS ...91..504O。doi : 10.1073 / pnas.91.2.504。PMC 42977。PMID 8290554 。
- Hoffman M、Church FC (1993 年 8月)。「血液白血球のトロンビン受容体ペプチドに対する反応」。Journal of Leukocyte Biology。54 ( 2): 145–51。doi : 10.1002 /jlb.54.2.145。PMID 8395550。S2CID 9124992 。
- Schmidt VA、Vitale E、Bahou WF (1996 年 4 月)。「ヒトトロンビン受容体遺伝子のゲノムクローニングと特性評価。プロテイナーゼ活性化受容体 2 遺伝子との構造的類似性」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 16): 9307–12。doi : 10.1074/ jbc.271.16.9809。PMID 8621593。
- Li F、Baykal D、Horaist C、Yan CN、Carr BN、Rao GN、Runge MS (1996 年 10 月)。「ヒトトロンビン受容体遺伝子の調節配列のクローニングと同定」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 42): 26320–8。doi : 10.1074 / jbc.271.42.26320。PMID 8824285。
- Shapiro MJ、Trejo J、Zeng D、Coughlin SR (1996 年 12 月)。「細胞内輸送におけるトロンビン受容体の細胞質末端の役割。アゴニスト誘発性および持続性の内部移行と細胞内局在の明確な決定因子」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 51): 32874–80。doi : 10.1074 / jbc.271.51.32874。PMID 8955127 。
- Ogino Y, Tanaka K, Shimizu N (1996 年 11 月). 「ヒト神経芽細胞腫 SH-EP 細胞におけるトロンビン受容体と結合する 2 つの異なる G タンパク質の直接的証拠」. European Journal of Pharmacology . 316 (1): 105–9. doi :10.1016/S0014-2999(96)00653-X. PMID 8982657.
- Molino M、Bainton DF、Hoxie JA、Coughlin SR、Brass LF (1997 年 2 月)。「ヒト血小板上のトロンビン受容体。血小板活性化時の初期局在とその後の再分布」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 9): 6011–7。doi : 10.1074/ jbc.272.9.6011。PMID 9038223。
- Renesto P、Si-Tahar M、Moniatte M、Balloy V、Van Dorsselaer A、Pidard D、Chignard M (1997 年 3 月)。「好中球プロテアーゼであるエラスターゼ、カテプシン G、プロテアーゼ 3 によるトロンビン誘導細胞活性化の特異的阻害: トロンビン受容体のアミノ末端ドメイン内の明確な切断部位の証拠」。Blood。89 ( 6 ) : 1944–53。doi : 10.1182 /blood.V89.6.1944。PMID 9058715。
外部リンク
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。