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プロゲストーゲンエステルは、プロゲストーゲンまたはプロゲスチン（合成プロゲストーゲン）のエステルです。典型的なプロゲストーゲンは、内因性性ホルモンであるプロゲステロンです。エステル化は、経口バイオアベイラビリティ、親油性、および消失半減期など、ステロイドの薬物動態を改善するために頻繁に使用されます。[1]さらに、筋肉内注射の場合、ステロイドエステルは体内にゆっくりと吸収されることが多く、投与頻度を減らすことができます。[1]多くの（すべてではない）ステロイドエステルはプロドラッグとして機能します。
プロゲステロン自体の経口薬物動態は非常に悪く、経口摂取しても効果がないために、エステル化はプロゲステロンの場合に特に顕著である。[2] [3]未修飾の場合、プロゲステロンの消失半減期はわずか5分であり、肝臓での初回通過代謝中にほぼ完全に不活性化される。[3]しかし、 微粉化によりプロゲステロンは経口で効果を発揮できるようになったが、経口微粉化プロゲステロンは近年まで開発されていなかった。[2]
重要なプロゲストーゲンエステルの例としては、17α-ヒドロキシプロゲステロン 誘導体の メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、19-ノルプロゲステロン誘導体のノメゲストロール酢酸塩、19-ノルテストステロン誘導体のノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸塩などがあります。
プロゲストーゲンエステル
エストロゲンは1929年に発見され、[4] 1936年以降、エストラジオールベンゾエートやエストラジオールジプロピオネートなどのさまざまなエストラジオールエステルが臨床使用のために導入されました。[4] [5]テストステロンエステル、たとえばテストステロンプロピオネートやテストステロンフェニルアセテートもこの頃に導入されました。[6]エストラジオールやテストステロンとは対照的に、プロゲステロンはエステル化がより困難であることが判明しました。[7] [8]実際、エステル化にはヒドロキシル基をアルコキシ基で置き換えることが含まれます。 [9]また、エストラジオールやテストステロンとは異なり、プロゲステロンにはヒドロキシル基がないため、[10]プロゲステロン自体を化学的にエステル化することは実際には不可能です。[8] [11]最初のプロゲストーゲンエステルは1950年代半ばまで導入されず、[4] [7] [12]プロゲストーロンではなく17α-ヒドロキシプロゲステロン（プロゲステロンとは異なり、エステル化に利用できるヒドロキシル基を有する）のエステルであり、 17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩（デラルチン、プロルトン）と17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテート（プロドロックス）が含まれていた。[2] [12] de Médicis Sajousら（1961）による次の引用は、プロゲストーゲンエステルの開発の詳細である：[13]
アップジョン社は、数年にわたって何万ドルもの資金を投じて、吸収されやすく経口で有効なプロゲステロンエステルを見つけようとした。この努力は限られた成果しかあげなかった。有望なエステルの 1 つである [17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテート] が見つかり、プロドックスとして販売された。これは、当時市場に出回っていた他のプロゲステロン製剤よりも経口で有効であったが、経口では期待したほど有効ではなかった。[要出典] 望ましい特性を持つプロゲステロン薬を得るには、プロゲステロン分子自体を変える必要があると思われた。1957 年頃から、アップジョン社のステロイド化学者は、コルチゾンとヒドロコルチゾンの効力を倍増させることが判明したさまざまな方法で改変した一連のプロゲステロンを調製した。ジョン・C・バブコック博士率いるチームによって行われた改良の 1 つは、プロゲステロン ステロイド核の最初の環の炭素 6 に炭素原子 1 個と水素原子 3 個 (メチル基) を結合することだった。同様の改良は、アップジョンの強力な抗炎症性コルチゾン型ステロイドであるメドロールを作成する際にも重要なステップだった。この新しいプロゲステロン剤は [6α-メチル-17α-ヒドロキシプロゲステロン アセテート] または [メドロキシプロゲステロン アセテート] であり、アップジョンはこれをプロベラとして商標登録した。これはこれまで発見された中で最も強力なプロゲステロン薬であることが証明されており、経口投与ではプロゲステロンの数百倍の活性があり、重量比で皮下注射では約 50 倍の活性がある。プロベラは 1959 年に市場に投入された。
メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（プロベラ）は臨床使用が開始され、広く販売されるようになり、17α-ヒドロキシプロゲステロンエステルに取って代わりました。[4]その後、クロルマジノン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステルなど、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルのさまざまな類似体が開発され、導入されました。[2] [4] [14]他のグループのプロゲスチンのプロゲストーゲンエステルも導入されており、これには19-ノルプロゲステロン誘導体のゲストノロンカプロン酸塩、セゲステロン酢酸塩（ネストロン）、ノメゲストロール酢酸塩、ノルゲストメット（11β-メチル-17α-アセトキシ-19-ノルプロゲステロン）、および19-ノルテストステロン誘導体のエチノジオールジアセテート、ノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸塩、キンゲスタノール酢酸塩が含まれます。
ステロイド性アンドロゲンおよびエストロゲンのエステルは、通常、それ自体は不活性でプロドラッグとして作用するが、多くのプロゲストーゲンエステルでは同じことが当てはまらない。例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、シプロテロン酢酸塩などの17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体のエステルは、それ自体が非常に活性であり（実際、エステル化されていない形態よりもはるかに活性である）、プロドラッグではなく、親化合物（上記の例では、それぞれヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、シプロテロン）をほとんどまたは全く形成しない。[15] [16]一方、エチノジオールジアセテート、ノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸、キンゲスタノール酢酸塩などの19-ノルテストステロン誘導体のエステルはすべてプロドラッグである。[17]
プロゲストーゲンエーテル
プロゲステロンはエステル化できないが、 C3とC20の位置にケトン基を持っているため、エーテル化が可能であり、つまりプロゲステロンエーテルが可能である。キンゲストロン（エノール-ルテオビス）はプロゲステロンエーテル（具体的には、プロゲステロンの3-シクロペンチルエーテル）であり、イタリアでは経口避妊薬として販売されている。[18] [19]キンゲストロンは、より高い効力、経口活性、より高い親油性、およびより長い半減期など、薬物動態が改善されたプロゲステロンの変種である。[20] [21] [22] [23] [24]他の2つのプロゲストーゲン、ペンタゲストロン（市販されていない）とペンタゲストロンアセテート（ゲストビス、ゲストビスター）は、それぞれ17α-ヒドロキシプロゲステロンと17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテートの3-シクロペンチルエノールエーテルであり、プロゲステロン3-アセチルエノールエーテル（市販されていない）はプロゲステロンの3-アセチルエノールエーテルである。[3] [18] [25] [26] [27]
当初、キンゲストロンのようなプロゲステロンエーテルはプロゲステロンのプロドラッグであると考えられていましたが、その後、そうではなく、キンゲストロンはケトンではなく対応するアルコールに直接変換されることが判明しました。 [28]これらのアルコールは、プレグナノロンやプレグナンジオールなどのプロゲステロン代謝物であり、これらの代謝物の一部、たとえば3β-ジヒドロプロゲステロンは強力なプロゲストーゲン活性を有するため、キンゲストロンのようなプロゲストーゲンエーテルがプロゲストーゲンとして臨床的に有効である理由が説明できるかもしれません。[28] [29] [27]
プロゲストーゲンオキシム
エステルではないが、プロゲステロンの C3 および C20オキシム 抱合体、例えばプロゲステロン カルボキシメチルオキシム（プロゲステロン 3-( O -カルボキシメチル)オキシム、P4-3-CMO）、P1-185（プロゲステロン 3- O -( L -バリン)- E -オキシム）、EIDD-1723（プロゲステロン (20 E )-20-[ O -[(ホスホノオキシ)メチル]オキシム] ナトリウム塩）、EIDD-036（プロゲステロン 20-オキシム）、VOLT-02 （化学構造未発表）などが水溶性プロゲステロンおよび神経ステロイドのプロドラッグとして開発されているが、臨床開発を完了したものも市販されたものもない。[30] [31] [32] [33] [34] [35]
市販されているプロゲスチンであるノルゲスチメートやノルエルゲストロミン、市販されていないプロゲスチンであるノルエチステロンアセテートオキシムを含む一部の19-ノルテストステロンプロゲスチンはC3オキシムであるが、それ自体が強力なプロゲストーゲン活性を持ち、必ずしも対応するケトンのプロドラッグではない。[36]
参照
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正常な分泌期の画像を得るためには、1 日 10 回の 20 mg のプロゲステロン投与が必要です (Ober および Weber、1951)。Corner (1947) は、この量が正常な黄体期に女性によって毎日生成されると想定しています。1 回の 250 mg の注射による実験の結果は、プロゲステロンが 1 日 10 回、正常であることを示しています。また、プロゲステロン125 mgを2回注射した結果、用量を増やしても効果の増強や作用の持続は得られないことが示されています。油性溶液中のプロゲステロンは排泄が速すぎるため、子宮内膜に48時間以上持続する効果を発揮できません（Bradbury et al., 1950; Zander, 1952）。これは、Hooker-Forbesテストの血中濃度の調査でも報告されています。過剰量はオーバーフロー効果によって排泄されます（Schoeller and Gehrke, 1938）。結晶圧縮物は、インプラント錠剤としての実用性が証明されていません。理論的には吸収特性は良好ですが、生物側の防御反応によって制限されます。吸収される量は治療効果を得るのに十分ではありません（100 mgの圧縮物から1日あたり約 mg）。プロゲステロンのエノールエステルは酸素に敏感であるため不安定です（Junkmann, 1954）。したがって、エストロゲンやアンドロゲンの場合のようにエステル化法でデポ製剤を得ることはできません。したがって、Hohlweg は 1953 年に、長時間作用するプロゲステロン化合物は知られていないと書いています。
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外部リンク
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