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核外輸送シグナル（NES ）は、タンパク質を核膜孔複合体を介して核外へ輸送するために標的とする、4つの疎水性残基を含む短い標的ペプチドである。これは、細胞質に存在するタンパク質を核へ輸送する核局在シグナルとは逆の効果を持つ。NESは、エクスポルチンによって認識され、結合される。
NESはいくつかの重要な細胞機能に関与しています。NESは細胞内のタンパク質の位置を調節するのを助けます。これにより、NESは転写や、適切な細胞機能に不可欠な他のいくつかの核機能に影響を与えます。[ 1 ]適切な細胞機能には、多くの種類のRNAの核からの輸送が必要です。NESは、さまざまな種類のRNAが核から出て機能を果たすために使用する経路の種類を決定し、核から出る分子の方向性に影響を与える可能性があります。[ 2 ]
既知の NES のコンピュータ解析により、疎水性残基の最も一般的な間隔はであることがわかったLxxxLxxLxL。ここで「L」は疎水性残基（多くの場合ロイシン）であり、「x」は他の任意のアミノ酸である。これらの疎水性残基の間隔は、NES を含む既知の構造を調べることで説明できる。重要な残基は通常、タンパク質内の隣接する二次構造の同じ面に位置し、それによってエクスポート タンパク質と相互作用することができる。[ 3 ]リボ核酸（RNA）はヌクレオチドで構成されているため、核外へ移動するための核外輸送シグナルを持たない。その結果、ほとんどの形態の RNA はタンパク質分子に結合してリボ核タンパク質複合体を形成し、核から輸送される。
真核生物線形モチーフリソースは、単一のエントリ TRG_NES_CRM1_1 内にエクスポートインの NES モチーフを定義しています。正規表現形式の NES の1 文字アミノ酸配列パターンは次のとおりです。 [ 4 ]
([DEQ].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DE])| ([DE].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DEQ])上記の式において、LIMVFはすべて疎水性残基であり、DEQは親水性のアスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミンxxxです。人間の言葉で言えば、これは「共通パターン」の拡張であり、周囲の親水性残基に加え、上記で見た との断片の長さのわずかな変化も含まれていますxx。
核外輸送は、まずRan-GTP（Gタンパク質）がエクスポルチンに結合することから始まります。これによりエクスポルチンの形状が変化し、輸送される物質への親和性が高まります。輸送される物質が結合すると、Ran-エクスポルチン-輸送物質複合体は核膜孔を通って核外へ移動します。 次に、 GTPase活性化タンパク質（GAP）がRan-GTPを加水分解してRan-GDPにし、これにより形状が変化してエクスポルチンが放出されます。Ranとの結合が解けると、エクスポルチン分子も核輸送される物質への親和性を失い、複合体は崩壊します。エクスポルチンとRan-GDPはそれぞれ別々に核内にリサイクルされ、核内のグアニン交換因子（GEF）がRan上のGDPをGTPに交換します。
核外輸送の過程は、化学療法薬に対する耐性の原因の一つです。細胞の核外輸送活性を制限することで、この耐性を逆転させることができるかもしれません。核外輸送受容体であるCRM1を阻害することで、核膜を介した輸送を遅らせることができます。サバイビンは、細胞のアポトーシスを阻害するNESです。細胞分裂中に有糸分裂紡錘体と相互作用します。腫瘍細胞は通常急速に増殖するため、サバイビンは癌の存在下でより多く発現します。サバイビンのレベルは、癌細胞の化学療法に対する耐性と、その細胞が再び複製する可能性と相関しています。NESサバイビンを標的とする抗体を産生することで、癌細胞のアポトーシスを増加させることができます。[ 5 ]
NESシグナルは、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）のRevタンパク質とcAMP依存性プロテインキナーゼ阻害因子（PKI）で最初に発見されました。カリオフェリン受容体CRM1は、いくつかの生物においてロイシンリッチNESの輸出受容体として同定されており、進化的に保存されたタンパク質です。CRM1を介した輸出は、殺菌剤レプトマイシンB（LMB）によって効果的に阻害することができ、この経路の優れた実験的検証となっています。[ 6 ]
細胞運動や成長などの機能を持つ細胞骨格タンパク質アクチンなど、さまざまな機能を持つ他のタンパク質も、実験的にNESシグナルが阻害されている。LBMをNES阻害剤として使用したところ、アクチンに対しては成功し、核内にタンパク質が蓄積した。これは、NESがさまざまなタンパク質機能グループ全体にわたって普遍的な機能を持つことを示している。[ 7 ]
すべてのNES基質が恒常的に核から輸送されるわけではないため、CRM1を介した輸送は制御された事象である。NES依存性輸送を制御するいくつかの方法が報告されている。これらには、NESのマスキング／アンマスキング、リン酸化、さらには酸化の結果としてのジスルフィド結合形成などが含まれる。
NESがタンパク質の輸出受容体に結合することで、NESの普遍的な輸出機能に、各タンパク質に対する個別の輸出活性化がもたらされる。特定のタンパク質に対するNESのアミノ酸配列の研究では、そのアミノ酸配列の阻害剤によってあるタンパク質のNES活性化を阻害できる一方で、同じ核内の他のタンパク質は影響を受けないことが示されている。[ 8 ]
NESbaseは、実験的に検証されたロイシンリッチ核外輸送シグナル（NES）を持つタンパク質のデータベースです。検証は、デンマーク工科大学生物配列解析センターやコペンハーゲン大学タンパク質化学部門などによって行われています。データベースの各エントリには、核外輸送シグナルが輸送に十分であったか、CRM1（エクスポルチン）による輸送のみであったかの情報が含まれています。[ 9 ]