肥満の病態生理学

肥満の病態生理学は、肥満の原因、肥満の結果として生じる、または肥満と関連する不規則な生理学的プロセスの研究です。肥満の発症と維持に寄与する可能性のある病態生理学的メカニズムが数多く特定されています。^[1]

この研究分野は、1994年にJM Friedmanの研究室でレプチン遺伝子が発見されるまで、ほとんど研究されていませんでした。 ^[2]これらの研究者は、レプチンが満腹因子であると仮定しました。ob/obマウスでは、レプチン遺伝子の変異により肥満表現型がもたらされ、ヒトの肥満に対するレプチン療法の可能性が開かれました。しかし、その後まもなく、JF Caroの研究室は、肥満のヒトでレプチン遺伝子の変異を検出できませんでした。それどころか、レプチンの発現が増加したことから、ヒトの肥満におけるレプチン抵抗性の可能性が示唆されました。 ^{[3]この発見以来、}食欲と食物摂取の調節、脂肪組織の貯蔵パターン、インスリン抵抗性の発生に関与する他の多くのホルモンメカニズムが解明されてきました。レプチンの発見以来、グレリン、インスリン、オレキシン、PYY 3-36、コレシストキニン、アディポネクチン、その他多くのメディエーターが研究されてきました。アディポカインは脂肪組織によって生成されるメディエーターであり、その作用は多くの肥満関連疾患を改善すると考えられています。

レプチンとグレリンは食欲に対する影響において補完的であると考えられており、胃で生成されるグレリンは短期的な食欲制御（つまり、胃が空っぽのときに食べ、胃が張っているときに食べるのを止める）を調節します。レプチンは脂肪組織で生成され、体内の脂肪貯蔵量を知らせるとともに、長期的な食欲制御（つまり、脂肪貯蔵量が少ないときにはより多く食べ、脂肪貯蔵量が多いときにはより少なく食べる）を媒介します。レプチン投与は、レプチン欠乏症の肥満者の少数のサブセットには有効である可能性がありますが、ほとんどの肥満者はレプチン抵抗性であると考えられており、レプチンレベルが高いことがわかっています。^[4]この抵抗性は、レプチン投与がほとんどの肥満者の食欲抑制に有効であることが示されていない理由の一部であると考えられています。^[1]

レプチンとグレリンは末梢で生成されるが、中枢神経系への作用を通じて食欲をコントロールする。特に、これらと他の食欲関連ホルモンは、食物摂取とエネルギー消費の調節に中心的な役割を果たす脳の領域である視床下部に作用する。視床下部には食欲を統合する役割に寄与するいくつかの回路があり、最もよく理解されているのはメラノコルチン経路である。 ^{[1]この回路は、視床下部の}弓状核という領域から始まり、そこから脳の摂食中枢と満腹中枢である外側視床下部(LH) と腹内側視床下部(VMH)に出力が送られる。^[5]

弓状核には2つの異なるニューロン群が含まれています。^[1]最初の群は神経ペプチドY (NPY) とアグーチ関連ペプチド(AgRP) を共発現し、LHへの刺激入力とVMHへの抑制入力を持ちます。 2番目の群はプロオピオメラノコルチン(POMC) とコカインおよびアンフェタミン調節転写産物(CART) を共発現し、VMHへの刺激入力とLHへの抑制入力を持ちます。 その結果、NPY/AgRPニューロンは摂食を刺激して満腹感を抑制し、POMC/CARTニューロンは満腹感を刺激して摂食を抑制します。 弓状核ニューロンの両群は、部分的にレプチンによって制御されています。 レプチンはNPY/AgRP群を抑制し、POMC/CART群を刺激します。したがって、レプチン欠乏症またはレプチン抵抗性によるレプチンシグナル伝達の欠陥は、過食につながり、遺伝的および後天的な肥満の原因となる可能性があります。^[1]

肥満は、慢性かつ低レベルの炎症である炎症状態と関連付けられており、メタ炎症として知られています。^{[6] [7]}メタ炎症は亜臨床的であり、循環する炎症誘発因子が増加している一方で、メタ炎症では炎症の臨床的兆候、熱、痛み、発赤は見られません。^[8]関与する免疫系細胞に基づくと、自然免疫と獲得免疫の両方がメタ炎症に関与しています。^[8]

脂肪細胞が蓄えられる場所によって、肥満にはさまざまな種類があります。腹部の脂肪組織に脂肪細胞が過剰に蓄積する腹部肥満は、メタ炎症とより強く関連しています。^[9]

進化の過程で、脂肪組織は免疫器官として機能することが示されている。^[8]脂肪組織に存在する免疫細胞は、代謝恒常性維持に重要である。肥満では、脂肪組織における過剰な脂肪蓄積により免疫細胞の機能と免疫細胞の量が影響を受けるため、代謝恒常性維持に重要な免疫細胞が抑制される。^{[7] [8]過剰な脂肪蓄積は}インスリン抵抗性につながる可能性があり、インスリン抵抗性はメタ炎症と関連付けられている。^[8]インスリン抵抗性では、マクロファージ、肥満細胞、好中球、Tリンパ球、Bリンパ球が増加し、好酸球と一部のTリンパ球が減少する。^[8]

肥満は脂肪細胞に低酸素状態を引き起こすこともわかっています。^{[6] [9]}低酸素状態は脂肪細胞の膨張によって起こり、周囲の脂肪細胞への血管新生が減少する。^{[6] [7] [8]}血管新生が減少すると脂肪組織内の酸素量が減少するため、脂肪細胞はエネルギー生産のために嫌気性代謝に切り替える必要があります。 ^[9]嫌気性代謝はマクロファージによる炎症を刺激します。^[9]マクロファージには、炎症を増加させる古典的活性化M1マクロファージと炎症を軽減する代替活性化M2マクロファージの2種類があります。動物実験では、肥満は脂肪組織内のM2マクロファージからM1マクロファージへの移行を引き起こし、炎症の増加を引き起こすことが示されています。^{[7] [8] [9]}

過剰な脂肪組織は、免疫系の働きを鈍らせたり、細胞の活動を妨げたりすることで、免疫系の生産性に直接影響を及ぼします。個人の白血球、好中球、単球、リンパ球の数を変化させる可能性があり、T細胞とB細胞のミトゲン誘導性産生も低下します。^[10]脂肪組織の成長に続いて、脂肪組織に代謝ストレスと炎症が発生します。調節不全により脂肪組織細胞にアポトーシスが起こり、次に炎症性白血球の流入が活性化され、最終的に慢性炎症が発生します。サイトカインやマクロファージなどの炎症誘発性メディエーターが過剰になり、抗炎症性サイトカインをブロックし始め、血液中の脂肪の安定したレベルを維持する能力が弱まり（高コレステロール）、インスリンに対する体の反応が鈍くなります。^{[11]脂肪組織では} 細胞外小胞が減少し、細胞間のコミュニケーション、成長、その他の機能の補助に役立ちます。^[12]さらに、肥満は、もともと栄養によって支えられている体内のホルモンレベルの調節を乱す可能性があります。これらのホルモンは、食欲、エネルギーの使用、体内の脂肪組織の分布などの代謝機能を制御します。^{[12]食欲とエネルギーを制御するホルモンであるレプチンは、肥満の人では増加しており、} CD4 + T細胞などの免疫細胞を制御するホルモンの能力により、細胞内で感染を引き起こす可能性があります。^[12]

健康的な食生活を維持し、十分な栄養を摂取することは、免疫力を高めるのに役立ちます。栄養失調は、自然免疫システムの炎症反応に影響を与える可能性があります。^[13]ビタミンAなどの特定のビタミンを摂取すると、細胞の分裂と成長を促進するのに役立ちますが、欠乏すると、自然免疫細胞と獲得免疫細胞の機能が不規則になる可能性があります。ビタミンB1、B2、B3、B12は、細胞内の一般的な機能を助けることが知られています。^[13]これには、果物、ナッツ、卵、肉、魚、その他多くの食品が含まれます。^[14]危険な食事には、加工食品、「ファーストフード」、砂糖入り飲料が含まれます。これらはすべて栄養価が低いと特徴付けられています。^[15]この食事は、「西洋式食事」と表現でき、砂糖、塩、白小麦粉、加工肉、食品添加物が多く含まれています。したがって、血糖値とインスリンの急上昇を許し、脂肪組織に吸収される栄養素も十分に与えられません。^[15]