パーキンソン病の病態生理学

パーキンソン病の脳における神経細胞死
黒質におけるパーキンソン病のない脳とパーキンソン病のある脳の比較

パーキンソン病の病態生理学は、パーキンソン病(PD)に関連する脳内の生物学的活動の変化の結果としてのドーパミン作動性ニューロンの死である。PD におけるニューロン死のメカニズムはいくつか提案されているが、そのすべてが十分に理解されているわけではない。パーキンソン病におけるニューロン死の 5 つの主要なメカニズムとして提案されているのは、レビー小体におけるタンパク質凝集、オートファジーの破壊、細胞代謝またはミトコンドリア機能の変化、神経炎症、および血管漏出につながる血液脳関門(BBB) の破壊である。^[1]

パーキンソン病における神経細胞死の第一の主要な原因として提案されているのは、タンパク質の束化、つまりオリゴマー化である。パーキンソン病患者の脳ではタンパク質α-シヌクレインの発現が増加しており、α-シヌクレインは不溶性であるため、凝集して神経細胞内でレビー小体（左図）を形成する。従来、レビー小体はパーキンソン病における細胞死の主な原因であると考えられてきたが、最近の研究では、レビー小体が細胞死を引き起こす他の影響をもたらすことが示唆されている。^[2]いずれにせよ、レビー小体はパーキンソン病の病理学的マーカーとして広く認識されている。 ^[要出典]

レビー小体は、まず嗅球、延髄、橋被蓋部に現れます。この段階では患者は無症状です。病気が進行するにつれて、レビー小体は黒質、中脳および前脳基底部、大脳新皮質に発生します。^[要出典]

このメカニズムは、α-シヌクレインが凝集体を形成できない場合は毒性がないこと、凝集しやすいタンパク質の再折り畳みを助ける熱ショックタンパク質が過剰発現するとPDに有益な影響を与えること、凝集種を中和する試薬がα-シヌクレインの過剰発現の細胞モデルでニューロンを保護するという事実によって実証されています。^[3]

α-シヌクレインは、DNA修復の低下とパーキンソン病との重要な関連があるようです。 ^[4] α-シヌクレインは、主要なDNA損傷修復シグナル伝達キナーゼで あるATM（毛細血管拡張性運動失調症変異型）を活性化します。α-シヌクレインは二本鎖DNAの切断部に結合し、非相同末端結合のDNA修復プロセスを促進します 。[ ^{5] α-}シヌクレインの細胞質凝集によりレビー小体が形成され、その核レベルが低下してDNA修復の低下、DNA二本鎖切断の増加、ニューロンのプログラム細胞死の増加につながることが示唆されました。^[要出典]

パーキンソン病における神経細胞死の2番目に提案されている主要なメカニズムであるオートファジーは、細胞の内部成分を分解して再利用するメカニズムです。^{[2] [6]}オートファジーは脳の健康に役割を果たし、細胞機能の調節を助けることが示されています。オートファジーメカニズムの破壊は、パーキンソン病のようないくつかの異なるタイプの病気につながる可能性があります。^{[6] [7]}

パーキンソン病におけるオートファジー機能不全は、ミトコンドリアの分解の調節不全につながることも示されています。^[8]

パーキンソン病における細胞死の3番目に考えられる主な原因は、エネルギーを生成するミトコンドリア器官に関係している。パーキンソン病では、ミトコンドリアの機能が損なわれ、エネルギー生成が阻害され、死に至る。^{[9] [10]}

パーキンソン病におけるミトコンドリア機能不全のメカニズムは、PINK1とパーキンの複合体に集中しているという仮説が立てられており、これがミトコンドリアのオートファジー（マイトファジーとしても知られる）を促進することが示されている。^{[9] [10] [11]} PINK1は通常はミトコンドリアに輸送されるタンパク質であるが、障害のあるミトコンドリアの表面に蓄積することもある。蓄積されたPINK1はパーキンをリクルートする。パーキンは機能不全のミトコンドリアの分解を開始し、このメカニズムは「品質管理」として機能する。^[9]パーキンソン病では、PINK1とパーキンをコードする遺伝子が変異し、これらのタンパク質が機能不全のミトコンドリアを分解する能力が損なわれ、異常なミトコンドリア機能と形態、そして最終的には細胞死につながると考えられている。^{[9] [10]}ミトコンドリアDNA（mtDNA）の変異も加齢とともに蓄積することが示されており^[12]、この神経細胞死のメカニズムに対する感受性が加齢とともに増加することを示している。^[要出典]

パーキンソン病における細胞死のもう一つのミトコンドリア関連メカニズムは、活性酸素種（ROS）の生成である。^{[12] [13]} ROSは酸素を含む非常に反応性の高い分子であり、ミトコンドリア内および細胞の他の部分の機能を阻害する可能性がある。加齢とともに、ミトコンドリアはROSを除去する能力を失うが、ROSの生成は維持され、ROSの純生成が増加し、最終的に細胞死を引き起こす。^{[12] [13]}

Puspita ら^[14]がレビューしたように、研究では、ミトコンドリアと小胞体では、α-シヌクレインとドーパミンのレベルが酸化ストレスと PD 症状に関与している可能性が高いことが実証されています。酸化ストレスは、 PD で最終的に細胞死につながる個別の病理学的イベントを媒介する役割を果たしているようです。^[14]細胞死につながる酸化ストレスは、複数のプロセスの根底にある共通点である可能性があります。酸化ストレスは酸化 DNA 損傷を引き起こします。このような損傷は PD 患者の黒質のミトコンドリアで増加し、黒質神経細胞死につながる可能性があります。^{[15] [16]}

パーキンソン病における神経細胞死の4番目に提案されている主要なメカニズムである神経炎症は、神経変性疾患では一般的に理解されていますが、PDの特定のメカニズムは完全には特徴付けられていません。[17] 神経炎症に関与する主要な細胞タイプの1つはミクログリアです。ミクログリア^は中枢神経系の自然免疫細胞として認識されています。ミクログリアは積極的に環境を調査し、神経損傷に反応して細胞形態を大幅に変化させます。脳の急性炎症は、通常、ミクログリアの急速な活性化を特徴とします。この期間中、末梢免疫応答はありません。しかし、時間の経過とともに、慢性炎症は組織と血液脳関門の劣化を引き起こします。この間、ミクログリアは活性酸素種を生成し、炎症反応のために末梢免疫細胞を動員するための信号を放出します。^[要出典]

さらに、ミクログリアには2つの主要な状態があることが知られています。M1は細胞が活性化され炎症誘発因子を分泌する状態、M2は細胞が不活性化され抗炎症因子を分泌する状態です。^[18]ミクログリアは通常は休止状態（M2）ですが、パーキンソン病ではα-シヌクレイン凝集体の存在によりM1に入ることがあります。M1ミクログリアは炎症誘発因子を放出し、運動ニューロンを死滅させる可能性があります。この場合、死にゆく細胞はM1ミクログリアの活性化を高める因子を放出し、継続的に細胞死を増加させる正のフィードバックループにつながります。^[17]

細胞死の5番目に提案されている主要なメカニズムは、血液脳関門（BBB）の破壊です。BBBには、脳に出入りする分子の流れを厳密に制御する3種類の細胞、すなわち内皮細胞、周皮細胞、およびアストロサイトがあります。神経変性疾患では、パーキンソン病の黒質やアルツハイマー病の海馬など、脳の特定の領域でBBBの破壊が測定され、特定されています。 ^[19]神経炎症からのタンパク質凝集体またはサイトカインは、細胞受容体に干渉し、BBB内でのその機能を変化させる可能性があります。^{[19] [20]}最も顕著なのは、血管内皮増殖因子（VEGF）とVEGF受容体が神経変性疾患で調節不全になっていると考えられていることです。VEGFタンパク質とその受容体の相互作用は細胞増殖につながりますが、パーキンソン病とアルツハイマー病では破壊されていると考えられています。^{[20] [21]}これにより細胞の成長が止まり、血管新生による新しい毛細血管の形成が妨げられます。細胞受容体の破壊は、細胞同士が接着結合で接着する能力にも影響を与える可能性があります。^[22]

新しい毛細血管が形成されなければ、既存の毛細血管は壊れ、細胞は互いに分離し始める。これは、ギャップ結合の崩壊につながる。^{[23] [24] BBB の内皮細胞の} ギャップ結合は、脳への栄養素の流れを調節することで、大きな分子や有害な分子が脳に入るのを防ぐのに役立ちます。しかし、ギャップ結合が壊れると、血漿タンパク質が脳の細胞外マトリックスに入ることができます。 ^{[23]このメカニズムは血管漏れとしても知られており、毛細血管の変性により血液や血液タンパク質が脳に「漏れ」ます。血管漏れは最終的にニューロンの機能を変え、}アポトーシス行動または細胞死へと移行する可能性があります。^[要出典]

ドーパミン作動性ニューロンは、運動制御と学習を調節する脳の一部である黒質で最も豊富なタイプのニューロンです。ドーパミンは、中枢神経系の運動ニューロンの活動を調節する神経伝達物質です。活性化された運動ニューロンは、活動電位を介して脊髄の運動ニューロンに信号を伝えます。^[25]しかし、運動ニューロンのかなりの割合（約50〜60％）が死ぬと、ドーパミンレベルが最大80％低下します。^[10]これにより、ニューロンが信号を生成して伝達する能力が阻害されます。この伝達阻害は最終的に、猫背や歩行速度の低下、震えなどの症状を伴うパーキンソン病の特徴的な歩行を引き起こします。 ^[要出典]