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| OT2 2010年 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | OTX2、CPHD6、MCOPS5、オーソデンティクルホメオボックス2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600037; MGI : 97451;ホモロジーン: 11026;ジーンカード：OTX2; OMA :OTX2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ホメオボックスタンパク質OTX2は、ヒトではOTX2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子は、ホメオドメインを含む転写因子のビコイドサブファミリーのメンバーをコードしています。コードされているタンパク質は転写因子として機能し、脳と感覚器官の発達に役割を果たしています。マウスの同様のタンパク質は、適切な前脳の発達に必要です。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが特定されています。他の選択的スプライスバリアントが存在する可能性がありますが、それらの全長配列は決定されていません。[6]
Otx2 は、典型的には胚発生の原始条段階における頭部オーガナイザーとして説明されるホメオボックス遺伝子のグループです。転写因子の役割を果たすコード化タンパク質である Otx2 は、中脳と前脳の領域パターン形成にも関与していることが示されています。この遺伝子グループは、発達の後半で、感覚器官、下垂体、松果体、内耳、眼、視神経の形成に影響を及ぼすことが示されています。Otx2 はこの領域の発達に重要な役割を果たしているだけでなく、網膜と脳が無傷のままであることを保証するのにも役立ちます。この遺伝子グループは発達に大きな役割を果たしており、誤って発現すると胎児に有害な影響を与える可能性があります。 Otx2 の変異は、発作、発達遅延、低身長、下垂体の構造異常、網膜の早期変性とも関連しています。Otx2 遺伝子群の「ノックアウト」モデルは、成人の網膜にどのような影響を与えるかを調べるために実施されました。Otx2 遺伝子の発現がないと、この領域の光受容細胞の変性が緩やかであることがわかりました。したがって、Otx2 のホメオボックス遺伝子は、生存可能な胚の形成に不可欠であることが証明されています。
Otx2 は、網膜の発達、網膜の成熟、および光受容体の運命決定に必要です。マウスでは、研究により、網膜の発達は、7 つの Otx2 シス調節モジュールによって細胞タイプおよび段階特異的に制御されることが示されています。これらのシス調節モジュールのうち 3 つ、O5、O7、および O9 は、Otx2 の 3 つの異なる細胞発現を示しています。[7]機能的な代替可能性を調べるために、Crx (Otx ファミリーのホメオタンパク質) を Otx2 に、またはその逆に置き換えた「ノックイン」マウス ラインが生成されました。Crx と Otx2 は、光受容体の発達において代替できないことがわかりました。Otx2 レベルが高いと、光受容体細胞の運命が誘導されますが、双極細胞の運命は誘導されません。Otx2 レベルが低いと、双極細胞の成熟と生存が損なわれます。[8]ニワトリの研究では、光受容体の決定における Otx2 の機能的役割が確認されました。 Otx2はまた、姉妹細胞の特定の網膜運命（網膜神経節や水平細胞のサブタイプなど）を抑制し、光受容体の特定化を促進する。[9]
臨床的意義
Otx2 は脳、耳、鼻、目に発現しており、変異した場合は重大な発達異常や障害を引き起こす可能性があります。OTX2 の変異は、無眼球症や小眼球症などの眼疾患を引き起こす可能性があります。[10]無眼球症や小眼球症以外にも、視神経無形成症、視交叉低形成症、視球異形成などの異常も観察されています。Otx2 遺伝子の変異によって生じるその他の障害には、下垂体異常や精神遅滞などがあります。下垂体の構造や機能の異常は、Otx2 変異に関連する最も一般的な特徴であると思われます。[11]
Otx2は、頭部の形態形成にも関与する他の2つの遺伝子、Lhx1とDkk1も制御します。[12] Otx2は、胚の初期形成時に細胞を前部領域へ移動させ、前部内臓内胚葉を確立するために必要です。Otx2がない場合、この移動は妨げられる可能性がありますが、これはDkk1の発現によって克服できますが、胚の頭部切断欠陥の発症を防ぐことはできません。Otx2の欠如とLhx1の発現の増強も、重度の頭部切断につながる可能性があります。
Otx2 が過剰発現すると、髄芽腫と呼ばれる小児悪性脳腫瘍を引き起こす可能性があることが示されています。
マウスでは、Otx2 の欠損により頭部の発達が阻害されます。頭部を形成できないこれらの「ノックアウト」マウスは胚葉形成に欠陥があり、重度の脳異常を伴って妊娠中期に死亡します。
視覚可塑性における Otx2 の役割
最近の研究では、ホメオプロテインOtx2が臨界期の経験主導型視覚可塑性に必要な分子「メッセンジャー」である可能性があることが明らかになっています。[13]当初は胎児の頭部形成に関与していたOtx2は、ラットの臨界期（> P23）に再発現し、臨界期可塑性の開始を制御するパルブアルブミン発現GABA作動性介在ニューロン（PV細胞）の成熟を制御します。[14]ラットを出生時から暗黒で育て、両眼を摘出するとPV細胞とOtx2の発現が減少し、これらのタンパク質が視覚経験主導型であることを示唆しています。[14] Otx2機能喪失実験では、PV細胞の発達が阻害され、眼優位性の可塑性が遅れました。[14]臨界期におけるOtx2と視覚可塑性に関する研究は、弱視などの発達異常の研究において特に興味深いものです。弱視患者を 助けるために、 Otx2が視覚可塑性の治療的回復に利用できるかどうかを判断するために、さらなる研究を行う必要があります。
胚性幹細胞生物学における役割
Otx2はES細胞分化の初期段階における重要な調節因子である。[15] [16] Otx2の異所性発現は、LIFサイトカインの存在下でもES細胞を分化させる。分子レベルでは、Otx2誘導は、LIFの非存在下でのNanog過剰発現によって誘導される遺伝子発現の変化を部分的に補償する。[15]
成人および胎児におけるエタノール摂取の役割
Otx2 遺伝子は、中脳にある腹側被蓋野 (VTA) のドーパミン作動性ニューロンの形成において重要な転写因子です。VTA は、成人の薬物強化、報酬処理、依存症に関与しています。胚発生中のエタノール摂取は、中枢神経系における Otx2 mRNA の減少につながり、遺伝子発現を変化させます。子宮内での中枢神経系におけるこの遺伝子発現の変化は、成人の依存症行動に寄与する可能性があります。エタノールによる Otx2 の減少が成人の過度飲酒行動の増加を引き起こしたかどうかを検出するために、レンチウイルス ヘアピン (sh)RNA を使用して Otx2 を標的とし、マウスの VTA における Otx2 発現レベルを低下させました。その後、マウスにエタノールを投与しました。Otx2 は、VTA の転写変化を通じて過度飲酒に寄与している可能性があることがわかりました (Coles & Lasek、2021)。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000165588 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021848 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Kastury K、Druck T、Huebner K、Barletta C、Acampora D、Simeone A、Faiella A、Boncinelli E (1994 年 7 月)。「ヒト EMX および OTX 遺伝子の染色体位置」。ゲノミクス。22 ( 1 ): 41–5。doi : 10.1006 /geno.1994.1343。PMID 7959790 。
- ^ ab "Entrez Gene: OTX2 オルソデンティクル ホメオボックス 2"。
- ^ Chan CS、Lonfat N、Zhao R、Davis AE、Li L、Wu MR、et al. (2020年7月)。「Otx2の細胞タイプおよび段階特異的発現は、網膜における複数の転写因子およびシス調節モジュールによって制御される」。開発。147 ( 14 ) : 1。doi : 10.1242/dev.187922。PMC 7406324。PMID 32631829 。
- ^ Yamamoto H, Kon T, Omori Y, Furukawa T (2020年1月). 「脊椎動物の網膜光受容体と双極細胞発達におけるOtx2とCrxの機能的および進化的多様化」. Cell Reports . 30 (3): 658–671.e5. doi : 10.1016/j.celrep.2019.12.072 . PMID 31968244.
- ^ Ghinia Tegla MG、Buenaventura DF、Kim DY、Thakurdin C、Gonzalez KC、Emerson MM（2020年4月）。「OTX2は発達中の網膜で姉妹細胞の運命選択を抑制し、光受容体の指定を促進する 」。eLife。9：1。doi：10.7554 / eLife.54279。PMC 7237216。PMID 32347797。
- ^ Verma AS、 Fitzpatrick DR (2007 年 11 月)。「無眼球 症および小眼球症」。Orphanet Journal of Rare Diseases。2 :47。doi : 10.1186 / 1750-1172-2-47。PMC 2246098。PMID 18039390。
- ^ Schilter KF、Schneider A、Bardakjian T、Soucy JF、Tyler RC、Reis LM、Semina EV (2011 年 2 月)。「OTX2 小眼球症症候群: 4 つの新規変異と表現型の描写」。臨床 遺伝学。79 ( 2 ): 158–68。doi : 10.1111/j.1399-0004.2010.01450.x。PMC 3017659。PMID 20486942。
- ^ Ip CK、Fossat N、Jones V、Lamonerie T、Tam PP（2014年10月）。「頭部形成：OTX2は前部中内胚葉におけるDkk1およびLhx1の活性を制御する」。発達。141 （ 20 ）：3859–67。doi ：10.1242/dev.114900。PMID 25231759。
- ^ Sugiyama S, Prochiantz A, Hensch TK (2009年4月). 「脳の形成から可塑性へ: Otx2ホメオプロテインに関する洞察」.発達、成長、分化. 51 (3): 369–77. doi : 10.1111/j.1440-169X.2009.01093.x . PMID 19298552. S2CID 9458255.
- ^ abc Sugiyama S, Di Nardo AA, Aizawa S, Matsuo I, Volovitch M, Prochiantz A, Hensch TK (2008年8月). 「経験依存的にOtx2ホメオプロテインが視覚皮質に移行し、出生後の可塑性が活性化される」. Cell . 134 (3): 508–20. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.054 . PMID 18692473. S2CID 3110858.
- ^ ab Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. et al. マウス胚性幹細胞における Nanog 誘導自己複製の分子ロジック。Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
- ^ Otx2 は胚性幹細胞の状態の本質的な決定因子であり、安定した上胚葉幹細胞の状態への移行に必要である、Dario Acampora、Luca G. Di Giovannantonio、Antonio Simeone、Development 2013 140: 43-55; doi: 10.1242/dev.085290
さらに読む
- Millet S、Bloch-Gallego E、Simeone A、Alvarado-Mallart RM (1996 年 12 月)。「中脳/後脳境界のマーカーとしての Otx2 遺伝子発現の尾側限界: in situ ハイブリダイゼーションとニワトリ/ウズラの同型移植片を使用した研究」。Development。122 ( 12 ) : 3785–97。doi : 10.1242 /dev.122.12.3785。PMID 9012500。
- Larsen KB、Lutterodt MC、Møllgård K、Møller M (2010 年 7 月)。「ヒトの脳の発達初期におけるホメオボックス遺伝子 OTX2 および OTX1 の発現」。The Journal of Histochemistry and Cytochemistry。58 (7): 669–78。doi : 10.1369 /jhc.2010.955757。PMC 2889402。PMID 20354145。
- Kimura C, Takeda N, Suzuki M, Oshimura M, Aizawa S, Matsuo I (1997 年 10 月)。「マウスとフグの Otx2 遺伝子間で保存されているシス作用要素が中脳神経堤細胞の発現を制御する」。Development . 124 ( 20): 3929–41. doi :10.1242/dev.124.20.3929. PMID 9374391。
- Gat-Yablonski G (2011年9 月)。 「脳の発達は多段階の制御プロセスである - OTX2 遺伝子の場合」。小児内分泌学レビュー。9 (1): 422–30。PMID 22783640。
- Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, Lamonerie T (2010). 「成体マウス網膜における Otx2 遺伝子の欠失は、急速な RPE ジストロフィーと緩やかな光受容体変性を引き起こす」. PLOS ONE . 5 (7): e11673. Bibcode :2010PLoSO...511673B. doi : 10.1371/journal.pone.0011673 . PMC 2908139. PMID 20657788 .
- Hever AM 、Williamson KA、van Heyningen V (2006 年 6 月)。「眼の発達異常: PAX6、SOX2、OTX2 の役割」。臨床遺伝学。69 (6): 459–70。doi :10.1111/ j.1399-0004.2006.00619.x。PMID 16712695。S2CID 5676139 。
- Simeone A、Acampora D、Mallamaci A、Stornaiuolo A、D'Apice MR、Nigro V、Boncinelli E (1993 年 7 月)。「Orthodenticle に関連する脊椎動物遺伝子には、bicoid クラスのホメオドメインが含まれており、マウス胚の胚葉形成期の前部神経外胚葉を区切っています」。EMBO Journal。12 ( 7 ) : 2735–47。doi :10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05935.x。PMC 413524。PMID 8101484。
- 長尾 T、ロイジンガー S、アカンポーラ D、シメオネ A、フィンケルシュタイン R、ライヒェルト H、古久保徳永 K (1998 年 3 月)。 「ヒトOtx遺伝子によるショウジョウバエの頭部欠損の発生的救済」。アメリカ合衆国国立科学アカデミーの議事録。95 (7): 3737–42。Bibcode :1998PNAS...95.3737N。土井：10.1073/pnas.95.7.3737。PMC 19906。PMID 9520436。
- Bobola N、Briata P、Ilengo C、Rosatto N、Craft C、Corte G、Ravazzolo R (1999 年 4 月)。「OTX2 ホメオドメイン タンパク質は、光受容体間レチノイド結合タンパク質遺伝子発現に必要な DNA 要素に結合する」。発達 のメカニズム。82 (1–2): 165–9。doi : 10.1016 /S0925-4773(98) 00162-2。PMID 10354480。S2CID 8567802 。
- Fong SL 、 Fong WB (1999 年 4 月)。「培養された網膜芽細胞腫細胞におけるヒト間質レチノイド結合タンパク質 (IRBP) 遺伝子の転写を制御する要素」。Current Eye Research。18 ( 4): 283–91。doi :10.1076 / ceyr.18.4.283.5360。PMID 10372988 。
- Nakano T, Murata T, Matsuo I, Aizawa S (2000 年 1 月)。「OTX2 は LIM1 および HNF-3beta と直接相互作用する」。生化学および生物物理学的研究通信。267 (1): 64–70。doi :10.1006/bbrc.1999.1872。PMID 10623575 。
- 武田 憲、横山 聡、安本 紀、斎藤秀、鵜殿 剛、高橋 功、柴原 誠 (2003 年 1 月)。「OTX2 はヒト網膜色素上皮における DOPAchrome tautomerase の発現を制御する」。生化学および生物物理学的研究通信。300 (4): 908–14。doi : 10.1016 /S0006-291X(02)02934-0。PMID 12559959 。
- Martínez-Morales JR、Dolez V、Rodrigo I、Zaccarini R、Leconte L、Bovolenta P、Saule S (2003 年 6 月)。「OTX2 は網膜色素上皮分化の基礎となる分子ネットワークを活性化する」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 24): 21721–31。doi : 10.1074/ jbc.M301708200。PMID 12663655。
- Puelles E、Annino A、Tuorto F、Usiello A、Acampora D、Czerny T、Brodski C、Ang SL、Wurst W、Simeone A (2004 年 5 月)。「Otx2 は腹側中脳の神経前駆細胞領域の範囲、アイデンティティ、運命を制御する」。発達。131 ( 9 ) : 2037–48。doi : 10.1242/ dev.01107。PMID 15105370 。
- Boon K、Eberhart CG、Riggins GJ (2005 年 2 月) 。「髄芽腫における orthodenticle homologue 2 のゲノム増幅」。Cancer Research。65 ( 3 ): 703–7。doi : 10.1158 /0008-5472.703.65.3。PMID 15705863。S2CID 2634567 。
- Di C、Liao S、Adamson DC、Parrett TJ、Broderick DK、Shi Q、Lengauer C、Cummins JM、Velculescu VE、Fults DW、McLendon RE、Bigner DD、Yan H (2005 年 2 月)。「OTX2 が髄芽腫の癌遺伝子として同定され、その産物はオールトランスレチノイン酸の標的となる可能性がある」。Cancer Research。65 ( 3 ) : 919–24。doi : 10.1158 / 0008-5472.919.65.3。PMID 15705891。S2CID 14049573 。
- ラグジNK、ブラウンAG、ポロチェックCM、ロレンツB、ヘンダーソンRA、クラークMP、ラッセル＝エギットI、フィールダーA、ジェレッリD、マルティネス＝バーベラJP、ラドルP、ハーストJ、コリンJR、ソルトA、クーパーST、トンプソンPJ、シソディヤ SM、ウィリアムソン KA、フィッツパトリック DR、ファン ハイニンゲン V、ハンソンIM (2005 年 6 月)。 「OTX2のヘテロ変異は重度の眼奇形を引き起こす」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。76 (6): 1008–22。土井：10.1086/430721。PMC 1196439。PMID 15846561。
- Brunet I、Weinl C、Piper M、Trembleau A、Volovitch M、Harris W、Prochiantz A、Holt C (2005 年 11 月)。「転写因子 Engrailed-2 が網膜軸索を誘導する」。Nature . 438 ( 7064 ) : 94–8。Bibcode :2005Natur.438 ... 94B。doi :10.1038/nature04110。PMC 3785142。PMID 16267555。
- Chatelain G、Fossat N、Brun G、Lamonerie T (2006 年 7 月)。「分子解析により、ヒト OTX2 変異体における活性の低下は明らかになったが、優性負性効果は明らかにならなかった」。Journal of Molecular Medicine。84 ( 7 ): 604–15。doi :10.1007/s00109-006-0048-2。PMID 16607563。S2CID 36896471 。
- Lim J、Hao T、Shaw C、Patel AJ、Szabó G、Rual JF、Fisk CJ、Li N、Smolyar A、Hill DE、Barabási AL、Vidal M、Zoghbi HY (2006 年 5 月)。「ヒトの遺伝性運動失調症およびプルキンエ細胞変性症のタンパク質間相互作用ネットワーク」。Cell . 125 ( 4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685。
- Heimbucher T、Murko C、Bajoghli B、Aghaallaei N、Huber A、Stebegg R、Eberhard D、Fink M、Simeone A、Czerny T (2007 年 1 月)。「Gbx2 と Otx2 は Groucho/Tle コリプレッサーの WD40 ドメインと相互作用する」。分子細胞生物学。27 ( 1 ) : 340–51。doi : 10.1128 /MCB.00811-06。PMC 1800652。PMID 17060451。
Coles, C., & Lasek, AW (2021). ビンジ様エタノール飲酒は成体マウスの腹側被蓋野における otx2、wnt1、mdk 遺伝子発現を増加させる。Neuroscience Insights、16、263310552110098。https://doi.org/10.1177/26331055211009850 == 外部リンク ==
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における OTX2+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : P80206 (マウス ホメオボックス タンパク質 OTX2)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。