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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | ZK-89299; ZK-299; AR-18; IVV-1001; 11β-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-17α-ヒドロキシ-17β-(3-ヒドロキシプロピル)-13α-エストラ-4,9-ジエン-3-オン |
| 薬物クラス | 抗プロゲストーゲン |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.233.493 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ３ |
| モル質量 | 449.635 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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オナプリストン（INN) (開発コード名ZK-89299、ZK-299 ) は、合成ステロイド性 抗プロゲストーゲンであり、抗グルココルチコイド活性も併せ持ち、シェリング社[1]により開発され、1984 年に説明されたが、市販されることはなかった。[2] [3]これはプロゲステロン受容体(PR)のサイレント拮抗薬であり、同種の抗プロゲストーゲンであるミフェプリストン(受容体の弱い部分作動薬) とは対照的である。[4]さらに、ミフェプリストンと比較して、オナプリストンは抗グルココルチコイド活性が低く、抗アンドロゲン活性がほとんどなく、抗プロゲストーゲンとしての効力が 10 ～ 30 倍高い。[4]この薬は、乳がんの治療や子宮内膜避妊薬としての臨床使用に向けて開発中であったが、大多数の患者で肝機能異常が発現したという知見により、1995 年の第 III 相臨床試験中に中止された。[5] [6] [7]
オナプリストンは乳がんの治療に効果があることが分かっている。[8] [5] [9]
2016年現在、オナプリストンは再登場し、前立腺がんの治療薬として開発されており、現在は第II相 臨床試験が行われている。[10]また、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮がんの治療薬としても開発中であったが、前立腺がんに重点を置くため、これらの適応症での開発は中止された。[10]
合成
ステロイド誘導体（1）とグリニャール試薬4-（ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミド（2）の反応により、エポキシドへのビニル付加により（3）が得られる。5員環のアルコール基をケトンに酸化すると化合物（4）が得られる。この物質を水銀灯で16分間照射すると、ケトンに隣接するメチル基がベータ配置からアルファ配置に変化し、（5）が得られる。アセチレン誘導体（6）から形成されたアニオンをブチルリチウムを用いてアルキニル化すると（7）が得られる。触媒水素化によりアルキン基をアルキル基に変換し、続いて酸処理して保護基を除去するとオナプリストンが得られた。[11] [12]
参照
参考文献
- ^ Lange CA、Sartorius CA、Abdel-Hafiz H、Spillman MA、Horwitz KB、Jacobsen BM (2008)。「プロゲステロン受容体の作用：乳がんモデルの研究を臨床的知見に翻訳する」。実験医学生物学の進歩。第630巻。Springer。pp. 94–111。doi :10.1007 / 978-0-387-78818-0_7。ISBN 978-0-387-78817-3. PMID 18637487。 Onapristone、p. 102、Google ブックス
- ^ Elks J、 Ganellin CR (1990)。「O」。薬物辞典。Springer。pp. 892–927。doi : 10.1007/978-1-4757-2085-3_15。ISBN 978-1-4757-2087-7。 Onapristone、p. 903、Google ブックス
- ^ Morton IK、Hall JM (1999)。「O」。薬理学的薬剤の簡潔な辞書。Springer。pp. 206–213。doi : 10.1007 / 978-94-011-4439-1_14。ISBN 978-94-010-5907-7。 Onapristone、p. 207、Google ブックス
- ^ ab Pavlik EJ、Nelson K、Srinivasan S、Depriest PD、Kenady DE (1997)。「ヒト乳がんにおける抗エストロゲン抵抗性」。エストロゲン、プロゲスチン、およびその拮抗薬。健康と疾患におけるホルモン。ビルクハウザー。pp. 115–160。doi : 10.1007 /978-1-4612-4096-9_5。ISBN 978-1-4612-8650-9。 Onapristone、p. 134、Google ブックス
- ^ ab Robertson JF、Willsher PC、 Winterbottom L、Blamey RW、Thorpe S (1999年2月)。「プロゲステロン受容体拮抗薬オナプリストンは原発性乳がんの第一選択療法として」。European Journal of Cancer。35 ( 2): 214–218。doi :10.1016/S0959-8049(98)00388-8。PMID 10448262 。
- ^ Katkam RR、Gopalkrishnan K、Chwalisz K、Schillinger E、Puri CP (1995 年 9 月)。「オナプリストン (ZK 98.299): 子宮内膜避妊のための潜在的な抗プロゲスチン」。アメリカ産科婦人科学会誌。173 (3 Pt 1): 779–787。doi :10.1016/0002-9378(95)90341-0。PMID 7573244 。
- ^ Howell SJ、Howell A (2010)。「内分泌療法」。乳房疾患の管理。Springer。pp. 329–352。doi : 10.1007 /978-3-540-69743-5_18。ISBN 978-3-540-69742-8。 Onapristone、338 ページ、Google ブックス
- ^ Klijn JG、Setyono-Han B、Foekens JA (2000)。「乳がん治療におけるプロゲステロン拮抗薬とプロゲステロン受容体調節薬」。ステロイド。65 ( 10–11 ) : 825–830。doi : 10.1016 / S0039-128X (00)00195-1。PMID 11108894。S2CID 25524094。
- ^ Cottu PH, Bonneterre J, Varga A, Campone M, Leary A, Floquet A, et al. (2018). 「以前に治療を受けた再発性または転移性プロゲステロン受容体発現癌の女性患者におけるI型抗プロゲスチンであるオナプリストンの第I相試験」PLOS ONE . 13 (10): e0204973. Bibcode :2018PLoSO..1304973C. doi : 10.1371/journal.pone.0204973 . PMC 6179222 . PMID 30304013.
- ^ ab 「Onapristone - Context Therapeutics」。Adis Insight。Springer Nature Switzerland AG。
- ^ EP 特許 0129499、Neef G、Sauer G、Wiechert R、Beier S、Elger W、Henderson D、Rohde R、「13-アルファ-アルキルゴナン、それらの調製およびそれらを含む医薬組成物」、1987 年 12 月 9 日発行、Schering AG に譲渡
- ^ Neef G、Beier S、Elger W、Henderson D、 Wiechert R (1984年10月)。「抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイド活性を持つ新しいステロイド」。ステロイド。44 (4): 349–372。doi :10.1016/S0039-128X(84)80027-6。PMID 6152725 。