分子進化の中立理論

分子進化の中立理論は、進化的変化のほとんどが分子レベルで発生し、種内および種間の変異のほとんどは選択的に中立な突然変異対立遺伝子のランダムな遺伝的浮動によるものであるとしている。この理論は分子レベルの進化にのみ適用され、チャールズ・ダーウィンが提唱した自然選択によって形作られる表現型の進化と整合している。

中立理論は、ほとんどの突然変異が有害である可能性を認めるが、これらは自然選択によって急速に除去されるため、分子レベルでの種内および種間の変異に大きく寄与しないと主張している。中立突然変異とは、生物の生存能力および生殖能力に影響を与えない突然変異である。

中立理論は、有害ではない突然変異のほとんどは有益ではなく中立であると仮定しています。種の各世代で採取される配偶子はほんの一部だけなので、中立理論は、突然変異対立遺伝子が集団内で発生し、選択的優位性ではなく偶然に固定される可能性があることを示唆しています。 ^[1]

この理論は、1968年に日本の生物学者木村資生によって提唱され、1969年にアメリカの生物学者ジャック・レスター・キングとトーマス・ヒューズ・ジュークスによって独立して提唱され、1983年に木村が著書『分子進化の中立説』で詳細に説明しました。中立説の提唱に続いて、分子の分岐と遺伝子多型のパターンの解釈をめぐる大規模な「中立主義-選択主義」論争が起こり、1970年代から1980年代にピークを迎えました。

中立理論は、適応的説明とは対照的に、生物や集団における形態学的または遺伝学的特徴の出現を説明する帰無仮説として頻繁に使用されます。これは、1つの名目上の種の集団間の遺伝的変異、^[2]、複雑な細胞内機構の出現、^[3]、およびいくつかの典型的な微生物形態の収束的出現の説明を含む、多くの分野で示唆されています。^[4]

^{Freese (1962) [5]}や Freese と Yoshida (1965) ^[6]などの一部の科学者は、中立突然変異はおそらく広く行われていると示唆していましたが、この理論の最初の数学的導出は1930 年にRA Fisherによって発表されていました。 ^[7]しかし Fisher は、実際には中立遺伝子置換は非常にまれであると信じるための合理的な議論を示しました。^[8]中立進化の首尾一貫した理論は、1968 年に木村資生^[9]によって初めて提唱され、1969 年には King と Jukes によって独立して提唱されました。 ^[10]木村は当初種間の違いに焦点を当て、King と Jukes は種内の違いに焦点を当てました。

多くの分子生物学者と集団遺伝学者も中立理論の発展に貢献した。^{[1] [11] [12]} JBSハルデイン、RAフィッシャー、セウォール・ライトによって確立された集団遺伝学の原理は、遺伝子頻度を分析するための数学的アプローチを生み出し、木村の理論の発展に貢献した。

木村は、選択のコストに関するハルデーンのジレンマを動機として利用した。ハルデーンは、有益な突然変異が哺乳類の系統で固定されるまでに約 300 世代かかると推定した。これは、人間とチンパンジーの進化における置換の数 (年間 1.5) が、有益な突然変異では説明できないほど多すぎることを意味している。

中立理論では、機能的制約が減少するにつれて、突然変異が中立である確率が上昇し、配列の分岐率も上昇するはずだとされています。

様々なタンパク質を比較すると、フィブリノペプチドやプロインスリン分子のC鎖などのタンパク質で非常に高い進化速度が観察されましたが、これらはどちらも活性分子と比較して機能性がほとんどないかまったくありません。木村と太田はまた、ヘモグロビンタンパク質の表面にあるα鎖とβ鎖が内部のポケットよりもほぼ10倍速く進化すると推定しており、これはヘモグロビンの全体的な分子構造が、鉄を含むヘム基が存在する内部よりも重要ではないことを示唆しています。^[13]

ヌクレオチド置換率は、機能的制約がほとんどないコドンの3番目の位置で特に高いという証拠がある。 ^[14]この見解は、3つのヌクレオチド（コドン）の配列が異なっていても、同じアミノ酸をコードする可能性がある（たとえば、 GCCとGCAは両方ともアラニンをコードする）という縮重遺伝コードに部分的に基づいている。その結果、多くの潜在的な単一ヌクレオチドの変化は、事実上「サイレント」または「非発現」である（同義置換またはサイレント置換を参照）。このような変化は、生物学的影響がほとんどないかまったくないと推定される。^[15]

木村は、突然変異対立遺伝子の進化速度に関する洞察を提供するために、無限部位モデル（ISM）も開発した。2組の染色体を持つ個体の世代ごとの配偶子の突然変異率を とすると、各世代の新しい突然変異体の総数は となる。ここで、突然変異対立遺伝子が集団内で固定されるという観点から進化速度を表すとしよう。 ^[16]${\displaystyle v}$${\displaystyle N}$${\displaystyle 2Nv}$${\displaystyle k}$${\displaystyle \mu}$

${\displaystyle k=2Nv\mu }$

ISM によれば、選択的に中立な突然変異は遺伝子の各コピーで の割合で発生し、確率 で固定されます。どの遺伝子も集団内で固定される能力を持っているため、は に等しくなり、進化速度の方程式の速度は次のようになります。 ${\displaystyle \mu}$${\displaystyle 2N}$${\displaystyle 1/(2N)}$${\displaystyle 2N}$${\displaystyle 1/2N}$${\displaystyle \mu}$

${\displaystyle k=v}$

これは、すべての突然変異が中立的であった場合、異なる集団間で固定された差異が蓄積する速度は、集団のサイズに関係なく、個体あたりの突然変異率に等しいと予測されることを意味します。中立的な突然変異の割合が一定であれば、集団間の分岐率も一定です。これは、中立理論に先立つ分子時計の理論的根拠となります。 ^{[17] ISMは、分子}系統で観察される恒常性も示しています。

この確率過程は、例えば非中立対立遺伝子との遺伝的連鎖による中立対立遺伝子の遺伝的ヒッチハイクではなく、サンプリングの偶然によるランダムな遺伝的浮動を記述する方程式に従うものと想定されています。突然変異によって出現した後、中立対立遺伝子は遺伝的浮動によって集団内でより一般的になる場合があります。通常、中立対立遺伝子は失われますが、まれに、新しい対立遺伝子が集団内で標準となることを意味する 固定されることがあります。

分子進化の中立理論によれば、種内の遺伝的変異の量は、有効な個体群サイズに比例するはずです。

木村の理論が発表されたとき、主に「中立」対「非中立」の 多型性および固定性対立遺伝子の相対的な割合をめぐって白熱した議論が巻き起こった。

遺伝的多型とは、特定の遺伝子、ひいてはそれらが作り出すタンパク質の異なる形態が、種の中に共存していることを意味する。選択論者は、そのような多型はバランスのとれた選択によって維持されると主張したが、中立論者は、タンパク質の変異は分子進化の一時的な段階であるとみなしている。^[1]リチャード・K・コーエンとWF・イーンズによる研究では、多型と分子サブユニットの分子量の間に相関関係があることが実証された。^[18]これは、サブユニットが大きいほど中立突然変異率が高くなるという中立理論の仮定と一致している。一方、選択論者は、構造的および機能的要因ではなく、環境条件が多型の主な決定要因であると主張する。^[16]

分子進化の中立理論によれば、種内の遺伝的変異の量は、有効な個体群サイズに比例するはずである。遺伝的多様性のレベルは、人口調査の個体群サイズよりもはるかに小さいため、「変異のパラドックス」が生じる。^[19]遺伝的多様性のレベルが高いことは、もともと中立理論を支持する議論の1つであったが、変異のパラドックスは、中立理論に反対する最も強力な議論の1つとなっている。

中立理論が進化を適切に説明しているかどうかを検定する統計的手法は数多くあり（例えば、マクドナルド・クライトマン検定^[20]）、多くの研究者が選択の検出を主張した。^{[21] [ 22] [23] [24] [25] [26]}それにもかかわらず、中立理論の定義をリンクされた部位での背景選択を含むように拡張しながら、中立理論は依然として有効であると主張する研究者もいる。^[27]

太田智子氏は、ほぼ中立的な突然変異、特にわずかに有害な突然変異の重要性も強調した。 ^[28]ほぼ中立理論は、選択と遺伝的浮動のバランスは有効な集団サイズに依存するという中立理論の予測に由来している。^[29]ほぼ中立的な突然変異とは、選択係数が有効集団サイズの2倍の逆数よりも小さい突然変異である。^{[30]ほぼ中立的な突然変異の}集団動態は、選択係数の絶対値が1/N（Nは選択に関する有効な集団サイズ）よりも大きくない限り、中立的な突然変異の集団動態とわずかに異なるだけである。 ^{[1] [11] [12]}有効な集団サイズは、わずかに有害な突然変異を中立として扱うか、有害として扱うかに影響する。^[31]大規模な集団では、選択によってわずかに有害な突然変異の頻度が減少し、その結果、それらが有害であるかのように作用する可能性がある。しかし、小規模な集団では、遺伝的浮動が選択をより簡単に克服し、わずかに有害な突然変異が中立であるかのように作用し、固定または消失へと漂流する。^[31]

建設的中立進化(CNE)理論の基礎は、1990 年代に 2 つの論文によって築かれました。^{[32] [33] [34]}建設的中立進化は、複雑な構造とプロセスが中立遷移を通じて出現する可能性があることを示唆する理論です。まったく別の理論ではありますが、中立対立遺伝子が遺伝的浮動によってランダムに固定されるプロセスとしての中立性を強調することは、中立理論が進化におけるその重要性を主張しようとした以前の試みからいくらかインスピレーションを得ています。^[34]概念的には、相互作用する 2 つのコンポーネント A と B (2 つのタンパク質を表す可能性があります) があります。システムに対して機能を実行する A は、その機能性を B との相互作用に依存せず、相互作用自体は、A の適応度に影響を与えることなく消滅する能力を持つ個体でランダムに発生した可能性があります。したがって、この現在不要な相互作用は、システムの「過剰容量」と呼ばれます。ただし、A が独立して機能を実行する能力を損なう突然変異が発生する場合があります。しかし、すでに現れている A:B 相互作用は、A が当初の機能を果たす能力を維持する。したがって、A:B 相互作用の出現は、突然変異の有害な性質を「事前に抑制」し、ランダムな遺伝的浮動を介して集団全体に広がる可能性があるゲノムの中立的な変化にする。したがって、A は B との相互作用への依存性を獲得した。^[35]この場合、B または A:B 相互作用の喪失は適応度にマイナスの影響を与えるため、これが発生する個体は浄化選択によって排除される。これらの各ステップは個別に可逆的であるが (たとえば、A が独立して機能する能力を取り戻すか、A:B 相互作用が失われる可能性がある)、突然変異のランダムなシーケンスは、A が独立して機能する能力をさらに低下させる傾向があり、依存性空間をランダムに歩くと、A の機能的独立性への復帰が起こりそうにない構成になる可能性が非常に高く、CNE は一方向または「ラチェットのような」プロセスになる。^[36]より複雑なシステム（全体に寄与するより多くの部分と相互作用を含む）の起源に適応主義的メカニズムを援用しないCNEは、スプライソソーム真核生物複合体の進化的起源、RNA編集、コアを超えた追加のリボソームタンパク質、ジャンクDNAからの長い非コードRNAの出現などの理解に応用されています。^{[37] [38] [39] [40]}祖先配列再構築これらの技術により、いくつかの真菌系統におけるヘテロオリゴマーリングタンパク質複合体のようなCNEのいくつかの提案例を実験的に実証することが可能になった。^[41]

CNE は複雑な構造を説明するための帰無仮説としても提唱されており、したがって複雑性の出現に関する適応主義的説明は、受け入れられる前に、ケースバイケースでこの帰無仮説に対して厳密に検証されなければならない。CNE を帰無仮説として主張する根拠としては、変化が宿主に適応上の利益をもたらしたとか、変化が方向性を持って選択されたとか推定していないことが挙げられるが、グールドとルウォンティンが批判した適応主義の過度の欠陥を避けるために、CNE を主張する際には、より厳密な適応の実証の重要性を維持する必要がある。^{[42] [3] [43]}

中立理論から導かれる予測は、分子進化の研究で一般的に支持されている。^{[44]中立理論の帰結の 1 つは、}有効集団サイズが大きい集団または種では、正の選択の効率が高くなるということである。^{[45]有効集団サイズと選択効率のこの関係は、チンパンジーやヒト[45] 、家畜種[46]}な​​どの種のゲノム研究によって証明されている。小さな集団 (例えば、種分化イベント中の集団ボトルネック) では、わずかに有害な突然変異が蓄積するはずである。様々な種のデータは、種間の非同義ヌクレオチド置換と同義ヌクレオチド置換の比率が一般に種内の比率を上回るという点で、この予測を支持している。^[31]さらに、ヌクレオチド置換とアミノ酸置換は一般に時間の経過とともに直線的に蓄積され、これは中立理論と一致する。^[44]中立理論に反対する議論では、ゲノムデータにおける広範な正の選択と選択スイープの証拠が引用されている。^[47]中立理論の実証的裏付けは、研究されるゲノムデータの種類や、正の選択を検出するために使用される統計ツールによって異なる可能性がある。^[44]たとえば、選択されたコドン部位を検出するためのベイズ法やマクドナルド・クライトマン検定は、正の選択を誤って特定する割合が高いと批判されてきた。^{[31] [44]}

• ヒトゲノムにおける適応進化
• 合体理論
• 生物学的複雑性の進化
• 根井正俊
• 分子進化
• 太田智子
• 生物多様性の統一中立理論

• 自然選択と適応に関する誤解: 中立理論 (http://evolution.berkeley.edu)
• 「中立理論50周年を祝う」。分子生物学と進化。2018年7月。