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適応進化は、正の選択による有利な突然変異の伝播によって生じる。これは、ダーウィンとウォレスが当初進化のメカニズムとして特定したプロセスの現代的な統合である。しかし、過去半世紀にわたり、分子レベルでの進化的な変化が主に自然選択によるものか、それともランダムな遺伝的浮動によるものかについては、かなりの議論が交わされてきた。当然のことながら、我々自身の種の系統における進化的な変化を促進する力は、特に関心を集めてきた。ヒトゲノムにおける適応進化を定量化することで、我々自身の進化の歴史についての洞察が得られ、この中立説と選択説の議論を解決するのに役立つ。適応進化の証拠を示すヒトゲノムの特定の領域を特定することで、疾患に関連する遺伝子など、人間の健康にとって重要な遺伝子を含む、機能的に重要な遺伝子を見つけることができる。
適応進化を特定するために用いられる方法は、一般的に中立進化という帰無仮説を検証するように考案されており、この仮説が棄却されれば、適応進化の証拠となる。これらの検証方法は、大きく2つのカテゴリーに分類できる。
まず、機能変化変異の証拠を探すために比較アプローチを用いる方法があります。dN /dSレート比テストは、非同義('dN') および同義('dS')ヌクレオチド置換の発生率 ω を推定します(同義ヌクレオチド置換はコードアミノ酸の変化にはつながりませんが、非同義ヌクレオチド置換はつながります)。このモデルでは、中立進化が帰無仮説とみなされ、dN と dS がほぼ釣り合って ω ≈ 1 となります。2 つの代替仮説は、非同義置換が相対的に存在しない(dN < dS; ω < 1) ことであり、これはそのような変異の適応度への影響(「適応度効果」または「選択圧」) が負であることを示唆しています (浄化選択が時間とともに作用してきた)。または非同義置換の相対的過剰（dN > dS; ω > 1）は、適応度への正の効果、すなわち多様化選択を示している（Yang and Bielawski 2000）。
マクドナルド・クレイトマン（MK）検定は、適応的な非同義置換の割合を推定することで、適応進化の量を定量化する。この割合はαと呼ばれる（McDonald and Kreitman 1991、Eyre-Walker 2006）。αは次のように計算される：α = 1-(dspn/dnps)。ここで、dnとdsは上記のとおりであり、pnとpsはそれぞれ非同義（適応度への影響は中立または有害と仮定）および同義（適応度への影響は中立と仮定）多型の数である（Eyre-Walker 2006）。
なお、これらの検査はどちらも基本的な形式で示されており、通常は軽微な有害変異の影響など、他の要因を考慮するために大幅に修正されます。
適応進化を検出する他の方法は、ゲノムワイドなアプローチを使用し、多くの場合、選択的掃去の証拠を探します。完全な選択的掃去の証拠は遺伝的多様性の減少によって示され、中立モデルの下で予想されるサイト頻度スペクトル（SFS、すなわち対立遺伝子頻度分布）のパターンと比較することによって推測できます（Williamson et al. 2007）。部分的な選択的掃去は、最も最近の適応進化の証拠を提供し、これらの方法は派生対立遺伝子の割合が高い領域を探すことによって適応進化を特定します（Sabeti et al. 2006）。
連鎖不平衡（LD）のパターンを調べることで、適応進化の痕跡を見つけることができる（Hawks et al. 2007、Voight et al. 2006）。LDテストは、組換え率が等しいと仮定すると、自然選択が強まるにつれてLDが上昇するという基本原理に基づいている。これらのゲノム解析手法は、中立部位を特定するのが難しい非コードDNAにおける適応進化の探索にも適用できる（Ponting and Lunter 2006）。
非コード配列における選択を検出するために最近用いられた別の方法は、点突然変異ではなく挿入と欠失（インデル）を調べるものである（Lunter et al. 2006）。ただし、この方法は負の選択のパターンを調べるためにのみ適用されている。
多くの異なる研究がヒトゲノムにおける適応進化の量を定量化しようと試みており、その大部分は上述の比較アプローチを使用している。研究間には相違があるものの、一般的にタンパク質コードDNAにおける適応進化の証拠は比較的少なく、適応進化の推定値はしばしば0%に近い（表1参照）。これに対する最も明白な例外は、αの推定値35%（Fay et al. 2001）である。この比較的初期の研究では、推定に比較的少ない遺伝子座（200未満）を使用しており、使用された多型と分岐データは異なる遺伝子から得られたものであり、どちらもαの過大評価につながった可能性がある。次に高い推定値は、αの20%（Zhang and Li 2005）である。しかし、この研究で使用されたMK検定は十分に弱かったため、著者らはこのαの値は0%と統計的に有意に異ならないと述べている。Nielsen et al. (2005a)の推定では、遺伝子の9.8%が適応進化を遂げたとされていますが、これには大きな誤差範囲が伴い、適応進化があったという確実性の度合いが95%以上でなければならないと規定すると、その推定値は0.4%に劇的に縮小します。
これは重要な問題を提起する。それは、適応進化に関するこれらのテストの多くが非常に弱いということである。したがって、多くの推定値が0%（または0%に非常に近い）であるという事実は、ヒトゲノムにおける適応進化の発生を否定するものではなく、単に正の選択がテストで検出できるほど頻繁に起こっていないことを示しているにすぎない。実際、前述の最新の研究では、人口動態の変化などの交絡変数により、αの真の値は40%にも達する可能性があると述べている（Eyre-Walker and Keightley 2009）。比較的堅牢な方法論を用いた別の最近の研究では、αを10～20%と推定している（Boyko et al. 2008）。明らかに、ヒトのコーディングDNAで起こっている適応進化の量に関する議論はまだ解決されていない。
α の低い推定値が正確であったとしても、適応的に進化する置換のごく一部でも、かなりの量のコード DNA に相当する可能性がある。コード DNA における適応的進化の量の推定値が低い研究を行っている多くの著者は、それでもこの DNA に何らかの適応的進化があったことを認めている。なぜなら、これらの研究は、適応的に進化してきたヒトゲノム内の特定の領域を特定しているからである (例: Bakewell et al. (2007))。チンパンジーの進化では、ヒトよりも多くの遺伝子が正の選択を受けた。
ヒトのコーディングDNAにおける適応進化の推定値は一般的に低いが、他の種と比較するとその差は顕著である。Bakewellら（2007）は、チンパンジーの方がヒトよりも適応進化の証拠が多く見られることを発見しており、チンパンジーの遺伝子の1.7%が適応進化の証拠を示している（ヒトの推定値は1.1%である。表1参照）。ヒトとより遠縁の動物を比較すると、ショウジョウバエのαの初期推定値は45%であった（SmithとEyre-Walker 2002）が、その後の推定値も概ねこれと一致している（Eyre-Walker 2006）。細菌やウイルスは一般的にさらに多くの適応進化の証拠を示しており、研究によると、αの値は調査対象の種によって50～85%の範囲にある（Eyre-Walker 2006）。一般的に、種の（実効）個体群サイズとコーディングDNA領域で起こる適応進化の量の間には正の相関関係があるように思われる。これは、個体群の規模が大きくなるにつれて、自然選択に比べて、ランダムな遺伝的浮動が対立遺伝子頻度を変化させる力が弱まるためと考えられる。
非コードDNAにおける適応進化の量の推定値は一般的に非常に低いが、非コードDNAに関する研究は少ない。しかし、コードDNAと同様に、現在使用されている方法は比較的弱い。PontingとLunter（2006）は、非コードDNAでは過小評価がさらに深刻である可能性があると推測している。なぜなら、非コードDNAは機能性（および適応進化）の期間と中立性の期間を経る可能性があるからである。これが真実であれば、適応進化を検出するための現在の方法は、このようなパターンを説明するには不十分である。さらに、適応進化の量の推定値が低いとしても、非コードDNAはヒトゲノムのDNAの約98%を占めるため、適応的に進化している非コードDNAの量は依然として多いことになる。例えば、PontingとLunter（2006）は、適応進化の証拠を示す非コードDNAをわずか0.03%検出したが、これは依然として約1Mbの適応的に進化しているDNAに相当する。非コードDNAに適応進化（機能性を示唆する）の証拠がある場合、これらの領域は一般的にタンパク質コード配列の調節に関与していると考えられている。
ヒトの場合と同様に、他の生物の非コード領域における適応進化を調べた研究は少ない。しかし、ショウジョウバエに関する研究では、適応的に進化している非コードDNAが大量に存在することが示唆されている。Andolfatto（2005）は、mRNAの未翻訳成熟部分の60%、イントロン領域および遺伝子間領域の20%で適応進化が起こっていると推定している。これが事実であれば、非コードDNAの多くはコードDNAよりも機能的に重要である可能性があり、従来の見解を大きく変えることになる。しかし、これまでに観察された調節活性は非コードDNA全体のごく一部に過ぎないため、これらの非コードDNAがどのような機能を果たしているのかは依然として不明である。最終的には、この見解を裏付けるためには、さらに多くの証拠を集める必要がある。
最近のいくつかの研究では、ヒト種内の異なる集団間で起こっている適応進化の量を比較している。Williamson ら (2007) は、アフリカ系アメリカ人の集団よりもヨーロッパ人およびアジア人の集団で適応進化の証拠が多く見られることを発見した。アフリカ系アメリカ人がアフリカ人の代表であると仮定すると、この結果は直感的に納得できる。なぜなら、人類は約 50,000 年前にアフリカから拡散し (人類起源の共通認識であるアフリカ単一起源説 (Klein 2009) による)、これらの人類は遭遇した新しい環境に適応したはずだからである。対照的に、アフリカ人の集団はその後数万年にわたって同様の環境にとどまり、したがっておそらくその環境への適応のピークに近かったと考えられる。しかし、Voight ら (2006) は、非アフリカ人 (調査対象の東アジア人およびヨーロッパ人の集団) よりもアフリカ人のほうが適応進化の証拠が多いことを発見し、Boyko ら (2008) は、異なるヒト集団間で起こっている適応進化の量に有意な差は見られないことを発見した。したがって、これまでに得られた証拠は、異なる人類集団がどの程度異なる適応進化を遂げてきたかについては、決定的な結論を出せていない。
ヒトゲノムにおける適応進化の速度は、これまで時間とともに一定であると仮定されることが多かった。例えば、Fay ら (2001) が計算した α の 35% という推定値から、ヒトが旧世界ザルから分岐して以来、200 年ごとにヒト系統で 1 つの適応置換があったと結論付けた。しかし、α の元の値が特定の期間に対して正確であったとしても、この外挿は依然として無効である。これは、適応進化を受けた遺伝子の数に関して、過去 40,000 年の間にヒト系統における正の選択の量が大幅に加速したためである (Hawks ら 2007)。これは、過去 40,000 年の間にヒトの人口規模が劇的に拡大し、人口が増えれば適応置換も増えるはずであるという単純な理論的予測と一致する。Hawks ら（2007）は、人口動態の変化（特に人口増加）が適応進化を大きく促進する可能性があると主張しており、これは、先に述べた人口規模と適応進化の量との間に推測される正の相関関係をある程度裏付けている。
文化進化が遺伝進化に取って代わり、過去1万年の間に適応進化の速度を遅らせた可能性があると示唆されている。しかし、文化進化が実際に遺伝的適応を増加させる可能性もある。文化進化は異なる集団間のコミュニケーションと接触を大幅に増加させ、これにより異なる集団間の遺伝的混合の機会が大幅に増加した（Hawks et al. 2007）。しかし、現代医学や現代の家族規模の変動の縮小といった近年の文化的現象は、自然選択が緩和されることで遺伝的適応を減少させ、遺伝的混合の増加による適応の可能性の増加を相殺する可能性がある。
研究では一般的に、ヒトゲノムにおける有利な突然変異を伝播する選択の平均強度を定量化しようとは試みられていない。多くのモデルは選択の強さについて仮定を置いており、適応進化の発生量の推定値の不一致の一部は、このような異なる仮定の使用に起因するとされている（Eyre-Walker 2006）。ヒトゲノムに作用する正の選択の平均強度を正確に推定する方法は、ヒトゲノムにおける新たな有利な突然変異の適応度効果の分布（DFE）を推測することであるが、新たな有利な突然変異は非常にまれであるため、このDFEを推測することは困難である（Boyko et al. 2008）。適応した集団では、DFEは指数関数的な形状をしている可能性がある（Eyre-Walker and Keightley 2007）。しかし、ヒトにおける正の選択の平均強度のより正確な推定値を生成するには、さらなる研究が必要であり、それによってヒトゲノムで起こっている適応進化の量の推定値が改善されるだろう（Boyko et al. 2008）。
数多くの研究がゲノム解析手法を用いて、適応進化の証拠を示す特定のヒト遺伝子を特定してきた。表2は、議論されている各遺伝子タイプについて、そのような遺伝子の代表的な例を示しているが、適応進化の証拠を示すヒト遺伝子の網羅的なリストにはほど遠い。以下に、ヒトゲノムにおいて適応進化の強い証拠を示す遺伝子タイプをいくつか挙げる。
ベイクウェルら（2007）は、正の選択を受けた遺伝子の比較的大きな割合（9.7%）が疾患と関連していることを発見した。これは、疾患が特定の状況下では適応的である可能性があるためかもしれない。例えば、統合失調症は創造性の向上と関連付けられている（Crespiら 2007）。これは、旧石器時代に食料を得たり、配偶者を引き付けたりする上で有用な特性であった可能性がある。あるいは、適応的な突然変異は、他の突然変異によって疾患が発生する可能性を低下させるものであるかもしれない。しかし、ヒトゲノムの突然変異率はかなり低いため、選択圧は比較的弱くなることから、この2番目の説明は可能性が低いように思われる。
Nielsenら（2005a）の研究では、免疫系に関わる417個の遺伝子が適応進化の強い証拠を示した。これはおそらく、免疫遺伝子が細菌やウイルスとの進化的な軍拡競争に関与する可能性があるためだろう（Daugherty and Malik 2012; Van der Lee et al. 2017）。これらの病原体は非常に急速に進化するため、選択圧が急速に変化し、適応進化の機会が増える。
Nielsen ら (2005a) の研究では、精巣の 247 個の遺伝子に適応進化の証拠が見られました。これは部分的には性的な対立によるものかもしれません。オスとメスの競争は適応進化の軍拡競争を促進する可能性があります。しかし、このような状況では、メスの生殖器にも適応進化の証拠が見られるはずですが、その証拠は少ないです。精子の競争も考えられる説明の一つです。精子の競争は激しく、精子は速度、持久力、化学誘引物質への反応を高めるなど、さまざまな方法でメスの卵子を受精させる可能性を高めることができます (Swanson と Vacquier 2002)。
嗅覚を感知する遺伝子は、適応進化の強い証拠を示しており（Voight et al. 2006）、これはおそらく、人類が遭遇する匂いが進化の歴史の中で比較的最近変化したためであろう（Williamson et al. 2007）。人間の嗅覚は、食料源の安全性を判断する上で重要な役割を果たしてきた。
乳糖代謝に関わる遺伝子は、栄養に関わる遺伝子の中でも特に適応進化の強い証拠を示している。乳糖分解酵素の持続性に関連する突然変異は、ヨーロッパおよびアメリカの集団において適応進化の非常に強い証拠を示している（Williamson et al. 2007）。これらの集団では、歴史的に牧畜による牛乳生産が重要であった。
色素沈着に関わる遺伝子は、アフリカ以外の集団において適応進化の強い証拠を示している（Williamson et al. 2007）。これはおそらく、約5万年前にアフリカを出た人類が日照時間の少ない気候に入り、弱まった日光から十分なビタミンDを得るための新たな選択圧にさらされたためと考えられる。
脳の発達に関連する遺伝子には適応進化の証拠がいくつか見られるが、これらの遺伝子の中には小頭症などの疾患と関連付けられるものもある（表2参照）。しかし、倫理的な問題が伴うにもかかわらず、脳遺伝子の適応進化の探索には特に関心が寄せられている。あるヒト集団の脳遺伝子において、別の集団よりも多くの適応進化が発見された場合、この情報は、より適応的に進化した集団の方が知能が高いことを示すものとして解釈される可能性がある。
適応進化の証拠がかなりある他の遺伝子タイプ（ただし、一般的には議論したタイプよりも証拠は少ない）には、X染色体上の遺伝子、神経系遺伝子、アポトーシスに関与する遺伝子、骨格形質をコードする遺伝子、そしておそらく言語に関連する遺伝子が含まれる（Nielsen et al. 2005a、Williamson et al. 2007、Voight et al. 2006、Krause et al. 2007）。
前述のとおり、適応進化を検出するために用いられる多くの検査法は、その推定値に関して非常に大きな不確実性を抱えています。関連する問題を克服するために個々の検査法に様々な修正が加えられていますが、適応進化の正確な検出を妨げる上で特に重要な交絡因子は、人口動態の変化と偏った遺伝子変換の2種類です。
人口動態の変化は特に問題であり、適応進化の推定値に深刻な偏りをもたらす可能性がある。人類の系統は進化の歴史の中で人口規模の急速な縮小と拡大の両方を経験しており、これらの出来事は適応進化の特徴と考えられている多くの特徴を変化させるだろう（Nielsen et al. 2007）。シミュレーションによって、一部のゲノム解析手法は人口動態の変化に対して比較的頑健であることが示されている（例：Williamson et al. 2007）。しかし、人口動態の変化に対して完全に頑健な検査はなく、人口動態の変化に関連する新たな遺伝現象が最近発見されている。これには、人口増加に伴って新たな突然変異が伝播する「サーフィン突然変異」の概念が含まれる（Klopfstein et al. 2006）。
適応進化の痕跡を探す方法を大きく変える可能性のある現象として、偏向遺伝子変換（BGC）（Galtier and Duret 2007）が挙げられます。特定の遺伝子座でヘテロ接合である相同染色体間の減数分裂組換えは、DNAミスマッチを生じさせる可能性があります。DNA修復機構は、ミスマッチをCG塩基対に修復する方向に偏っています。これにより対立遺伝子頻度が変化し、非中立進化の痕跡が残ります（Galtier et al. 2001）。置換率の高いヒトゲノム領域（ヒト加速領域、HAR）におけるATからGCへの変異の過剰は、ヒトゲノムにおいてBGCが頻繁に発生していることを示唆しています（Pollard et al. 2006、Galtier and Duret 2007）。当初、BGCは適応的であった可能性があると仮定されていましたが（Galtier et al. 2001）、最近の観察では、これは可能性が低いと考えられています。まず、一部のHARは、その周囲で選択的掃去の顕著な兆候を示しません。次に、HARは組換え率の高い領域に存在する傾向があります（Pollard et al. 2006）。実際、BGCは、有害な突然変異を高頻度で含むHARを生み出す可能性があります（Galtier and Duret 2007）。しかし、HARが一般的に不適応であるとは考えにくいです。なぜなら、DNA修復機構自体が有害な突然変異を伝播する場合、強い選択圧を受けることになるからです。いずれにせよ、BGCは適応進化の存在を検証する方法を根本的に変える可能性を秘めているため、さらに研究を進めるべきです。
（表の形式および一部のデータは、Eyre-Walker（2006）の表1と同様の形式で表示されています。）