生物学的ネットワーク

生物学的ネットワーク は、システムを様々な生物学的実体間の二元的な相互作用または関係の複雑な集合として表現する方法である。^[1]一般に、ネットワークまたはグラフは実体またはオブジェクト間の関係を捉えるために使用される。^[1]典型的なグラフ表現は、エッジで接続されたノードの集合から構成される。

1736年には、レオンハルト・オイラーがケーニヒスベルクの七つの橋として知られる現実世界の問題を分析し、グラフ理論の基礎を確立しました。1930年代から1950年代にかけて、ランダムグラフの研究が発展しました。1990年代半ばには、多くの異なるタイプの「実際の」ネットワークが、ランダムネットワークとはまったく異なる構造特性を持っていることが発見されました。^[2] 2000年代後半には、スケールフリーネットワークとスモールワールドネットワークが、システム生物学、ネットワーク生物学、ネットワーク医学の出現を形作り始めました。[1] 2014年には、フランク・エマート・シュトライプがグラフ理論的手法を使用して生物学的ネットワークを分析しました。

1980年代、研究者たちはDNAやゲノムを、有限状態機械として表現された正確に計算可能な有限状態を持つ言語システムの動的なストレージとして捉え始めました。^[3]最近の複雑系研究では、生物学、コンピューターサイエンス、物理学の問題における情報の組織化に広範囲にわたる共通性があることも示唆されています。

タンパク質間相互作用ネットワーク(PIN) は、細胞内に存在するタンパク質間の物理的関係を表します。タンパク質はノード、相互作用は無向エッジです。^[4]無向性のため、相互作用に関与するすべてのタンパク質を特定することは困難です。タンパク質間相互作用(PPI) は細胞プロセスに不可欠であり、生物学で最も集中的に分析されているネットワークでもあります。PPI はさまざまな実験技術によって発見できますが、その中でも酵母ツーハイブリッドシステムはバイナリ相互作用の研究によく使用される技術です。^[5]最近、質量分析法を使用したハイスループット研究により、大量のタンパク質相互作用が特定されました。^[6]

多くの国際的な取り組みの結果、実験的に決定されたタンパク質間相互作用をカタログ化するデータベースが生まれました。その中には、Human Protein Reference Database、Database of Interacting Proteins、Molecular Interaction Database (MINT)、^[7] IntAct、^[8] BioGRID ^[9]などがあります。 同時に、相互作用を予測するための複数の計算手法が提案されています。^[10] FunCoupとSTRINGは、複数の証拠から推測されたタンパク質間相互作用が収集され、一般に公開されているそのようなデータベースの例です。

最近の研究では、分子ネットワークが長い進化の過程を通じて保存されていることが示されています。^[11]さらに、接続度の高いタンパク質は、接続度の低いタンパク質よりも生存に不可欠である可能性が高いことが発見されました。^[12]この観察は、ネットワークの全体的な構成（タンパク質ペア間の相互作用だけでなく）が生物の全体的な機能にとって重要であることを示唆しています。

ゲノムは何千もの遺伝子をコードしており、その遺伝子産物（mRNA、タンパク質）は、細胞分化、細胞生存、代謝など、生命のさまざまなプロセスに不可欠です。遺伝子は転写と呼ばれるプロセスを通じてそのような産物を生成しますが、これは転写因子と呼ばれるタンパク質のクラスによって制御されます。たとえば、ヒトゲノムは、20,000を超えるヒト遺伝子の発現を制御する約1,500のDNA結合転写因子をコードしています。^[13]遺伝子産物の完全なセットとそれらの相互作用は、遺伝子制御ネットワーク（GRN）を構成します。GRNは細胞内の遺伝子産物のレベルを制御し、ひいては細胞プロセスを制御します。

GRN は、遺伝子と転写因子をノードとして、それらの関係をエッジとして表されます。これらのエッジは方向性があり、エッジの両端間の制御関係を表します。たとえば、遺伝子 A から遺伝子 B への有向エッジは、遺伝子 A が遺伝子 B の発現を制御することを示します。したがって、これらの方向性エッジは、遺伝子制御の促進だけでなく、その抑制も表すことができます。

GRNは通常、 ReactomeやKEGGなどのデータベースから入手できる遺伝子制御の知識を利用して構築されます。マイクロアレイ、RNA-Seq、ChIP-chip、ChIP-seqなどの高スループット測定技術により、大規模なトランスクリプトミクスデータの蓄積が可能になり、複雑な遺伝子制御パターンの理解に役立つ可能性があります。^{[14] [15]}

遺伝子共発現ネットワークは、転写産物の量を測定する変数間の関連ネットワークとして捉えることができます。これらのネットワークは、DNAマイクロアレイデータ、RNA-seqデータ、miRNAデータなどのシステム生物学的分析を提供するために使用されてきました。重み付け遺伝子共発現ネットワーク分析は、共発現モジュールとモジュール内ハブ遺伝子を識別するために広く使用されています。^[16]共発現モジュールは細胞タイプまたは経路に対応する可能性があり、高度に接続されたモジュール内ハブはそれぞれのモジュールの代表として解釈できます。

細胞は一連の生化学反応を通じて、食物や栄養素を細胞処理に必要な小分子に分解します。これらの生化学反応は酵素によって触媒されます。すべての経路におけるこれらすべての生化学反応の完全なセットは、代謝ネットワークを表します。代謝ネットワーク内では、小分子がノードの役割を果たし、炭水化物、脂質、アミノ酸のいずれかになります。これらの小分子をある形から別の形に変換する反応はエッジとして表されます。ネットワーク分析を使用して、選択が代謝経路にどのように作用するかを推測することができます。^[17]

シグナルは細胞内または細胞間で伝達され、組織構造において重要な役割を果たす複雑なシグナル伝達ネットワークを形成します。たとえば、MAPK/ERK経路は、一連のタンパク質間相互作用、リン酸化反応、およびその他のイベントによって細胞表面から細胞核に伝達されます。^[18]シグナル伝達ネットワークは通常、タンパク質間相互作用ネットワーク、遺伝子制御ネットワーク、および代謝ネットワークを統合します。^{[19] [20]}単一細胞シーケンス技術により細胞間シグナル伝達の抽出が可能になり、その一例がNicheNetで、リガンドを標的遺伝子にリンクすることで細胞間コミュニケーションをモデル化できます。^[21]

脳内の複雑な相互作用は、ネットワーク理論を適用するのに最適な候補です。脳内のニューロンは互いに深くつながっており、その結果、脳の構造的および機能的側面に複雑なネットワークが存在します。^[22]たとえば、スモールワールドネットワークの特性は、霊長類の脳の皮質領域間の接続で実証されています^[23]または人間の嚥下中に実証されています。^[24]これは、脳の皮質領域が直接相互作用しているのではなく、ほとんどの領域が他のすべての領域からわずかな相互作用を介して到達できることを示唆しています。

すべての生物は摂食相互作用を通じてつながっています。ある種が別の種を食べたり、別の種に食べられたりすると、捕食者と被食者の相互作用という複雑な食物網でつながっています。これらの相互作用の安定性は、生態学において長年の疑問でした。^[25]つまり、特定の個体が除去された場合、ネットワークはどうなるのでしょうか（つまり、崩壊するか、適応するか）？ネットワーク分析は、食物網の安定性を調査し、特定のネットワーク特性がより安定したネットワークをもたらすかどうかを判断するために使用できます。さらに、ネットワーク分析を使用して、種の選択的な除去が食物網全体にどのような影響を与えるかを判断することもできます。^[26]これは、地球規模の気候変動による潜在的な種の損失を考えると特に重要です。

生物学では、ペアワイズ相互作用は歴史的に熱心な研究の焦点となってきた。近年のネットワーク科学の進歩により、ペアワイズ相互作用を拡大し、多くの相互作用セットに関与する多くの種の個体を含め、より大規模な生態系ネットワークの構造と機能を理解することが可能になった。^[27]ネットワーク分析を使用すると、これまで見過ごされてきた特性である、システムのネットワーク内でこれらの複雑な相互作用がどのようにリンクしているかを発見し、理解することができる。この強力なツールにより、同じ一般的なフレームワークを使用して、さまざまな種類の相互作用（競争から協力まで）を研究することができる。 ^[28]たとえば、植物と花粉媒介者の相互作用は相互に有益であり、多くの場合、多くの異なる花粉媒介者種と多くの異なる植物種が関与している。これらの相互作用は植物の繁殖に不可欠であり、したがって一次消費者の食物連鎖の底辺における資源の蓄積につながるが、これらの相互作用ネットワークは人為的変化によって脅かされている。ネットワーク分析を使用すると、花粉媒介ネットワークの仕組みが明らかになり、ひいては保全活動に役立つ可能性がある。^[29]受粉ネットワークでは、入れ子構造（つまり、スペシャリストはジェネラリストが相互作用する種のサブセットと相互作用する）、冗長性（つまり、ほとんどの植物は多くの花粉媒介者によって受粉される）、およびモジュール性がネットワークの安定性に大きな役割を果たします。^{[29] [30]}これらのネットワーク特性は、実際にはシステムを通じて撹乱効果の拡散を遅らせ、人為的変化から受粉ネットワークをある程度緩衝する働きをするかもしれません。^[30]より一般的には、生態学的ネットワーク内の種間相互作用の構造は、ネットワークの多様性、豊かさ、堅牢性について何かを教えてくれます。^[31]研究者は、種間相互作用ネットワークの現在の構築と古代のネットワークの歴史的再構築を比較して、ネットワークが時間の経過とともにどのように変化したかを判断することさえできます。 [ ^32]これらの複雑な種間相互作用ネットワークに関する研究の多くは、どのような要因（種の豊かさ、接続性、物理的環境の性質など）がネットワークの安定性につながるかを理解することに重点を置いています。^{[33] [34]}

ネットワーク分析は、個体間の関連性を定量化する能力を提供し、種や集団レベルでネットワーク全体についての詳細を推測することを可能にします。^[35]ネットワークパラダイムの最も魅力的な特徴の1つは、動物の社会組織をあらゆるレベル（個体、二者、グループ、集団）およびあらゆるタイプの相互作用（攻撃的、協力的、性的など）で研究できる単一の概念的枠組みを提供することです。^[36]

昆虫から霊長類まで、多くの分類群にわたる動物行動学に関心を持つ研究者は、研究にネットワーク分析を取り入れ始めています。社会性昆虫（アリやハチなど）に関心を持つ研究者は、コロニー内での労働の分担、タスクの割り当て、採餌の最適化を理解するために、ネットワーク分析をより効果的に使用しています。 ^{[37] [38] [39]}他の研究者は、グループレベルや集団レベルの特定のネットワーク特性が、個体レベルの行動をどのように説明できるかに関心を持っています。研究では、動物の社会的ネットワーク構造が、環境の特性から個体の特性（発達経験や性格など）に至るまでの要因によってどのように影響を受けるかが実証されています。個体レベルでは、社会的つながりのパターン化は適応度の重要な決定要因となり、生存と生殖の成功の両方を予測します。集団レベルでは、ネットワーク構造は、頻度依存選択や病気や情報の伝達など、生態学的および進化的プロセスのパターン化に影響を及ぼす可能性があります。 ^[40]例えば、マナキン（小型のスズメ目の鳥）に関する研究では、ネットワークにおけるオスの次数が、オスが社会的階層を昇進する能力（つまり、最終的に縄張りと交尾先を獲得する能力）をほぼ予測することが判明した。[ ^41]バンドウイルカの群れでは、個体の次数と媒介中心性の値によって、その個体が群れの移動を先導するために横に羽ばたいたり逆さまに尾を振ったりするなどの特定の行動を示すかどうかを予測できる可能性がある。媒介中心性の値が高い個体は、よりつながりがあり、より多くの情報を得ることができるため、群れの移動を先導するのに適しており、そのため他の群れのメンバーよりもこれらのシグナル行動を示す傾向がある。^[42]

ソーシャルネットワーク分析は、種内の社会組織をより一般的に記述するためにも使用でき、特定の行動戦略の使用を促進する重要な近接メカニズムが明らかになることが多い。これらの記述は、生態学的特性（例：資源配分）に頻繁に関連付けられる。たとえば、ネットワーク分析により、さまざまな環境に生息する2つの関連するウマ科の分裂融合種であるグレビーシマウマとオナガシマウマのグループダイナミクスに微妙な違いがあることが明らかになった。グレビーシマウマは、より小さなグループに分裂するときに、明確な好みの集まり方を示すが、オナガシマウマはそうではない。^{[43]同様に、霊長類に関心を持つ研究者は、多様な}霊長類目全体で社会組織を比較するためにネットワーク分析を利用しており、ネットワーク指標（中心性、アソート性、モジュール性、媒介性など）を使用すると、特定のグループ内で見られ、他のグループでは見られない社会行動の種類を説明するのに役立つ可能性があることを示唆している。^[44]

最後に、ソーシャルネットワーク分析は、変化する環境における動物の行動の重要な変動を明らかにすることもできます。たとえば、メスのチャクマヒヒ( Papio hamadryas ursinus ) のネットワーク分析では、これまで知られていなかった季節をまたいだ重要な動的変化が明らかになりました。ヒヒは、安定した長期的な社会的絆を友人と築くのではなく、グループレベルのダイナミクスや環境の変動性に関連する短期的な偶発性に依存する、より変動の大きい関係を示すことがわかりました。 ^[45]個人のソーシャルネットワーク環境の変化は、「性格」などの特性にも影響を与える可能性があります。たとえば、大胆な隣人と一緒に集まる社会的なクモは、大胆さも増す傾向があります。^[46]これは、研究者がネットワーク分析を使用して動物の行動を研究する方法のごくわずかな例です。この分野の研究は現在、動物に取り付けられたタグやコンピュータービジョンの幅広い開発により、社会的関連の収集を自動化できるようになったため、急速に拡大しています。^[47]ソーシャルネットワーク分析は、あらゆる動物種の動物行動を研究するための貴重なツールであり、これまであまり理解されていなかった動物行動や社会生態学に関する新たな情報を明らかにする可能性があります。

核内では、DNA が絶えず動いています。ゲノムの折り畳みやコヒーシンの押し出しなどの絶え間ない動作により、ゲノムの形状がリアルタイムで変化します。クロマチン鎖の互いの空間的な位置は、特定の遺伝子の活性化または抑制に重要な役割を果たします。DNA-DNA クロマチン ネットワークは、異なる遺伝子座間の共通性を分析することで、生物学者がこれらの相互作用を理解するのに役立ちます。ネットワークのサイズは、数個の遺伝子から数千個の遺伝子まで大幅に異なるため、ネットワーク分析はゲノムの異なる領域間の関係を理解する上で重要なサポートを提供できます。たとえば、ゲノムアーキテクチャ マッピング (GAM) を使用して核内の組織内の空間的に類似した遺伝子座を分析すると、高度にリンクされたゲノム領域を表すエッジを持つ遺伝子座のネットワークを構築できます。

最初の図は、mm9 マウス ゲノムの Hist1 領域を示しており、各ノードはゲノム座位を表しています。2 つのノードは、その連鎖不平衡が 81 のゲノム ウィンドウ全体の平均より大きい場合、エッジで接続されます。図内のノードの位置はランダムに選択され、エッジを選択する方法論により、データセット内の関係の、表示は簡単だが基本的なグラフ表現が得られます。2 番目の図は、前の図と同じ情報を例示しています。ただし、ネットワークは、リング構成で順番に配置されたすべての座位から始まります。次に、パーセンテージとしての連鎖によって線形補間を使用してノードをまとめます。この図は、Hist1 領域の最初と最後のエッジ座位だけでなく、中央のゲノム ウィンドウ間の強い接続を示しています。

生物学的ネットワークから有用な情報を引き出すには、ネットワーク内の関係性を識別する統計的および数学的手法を理解することが不可欠です。生物学的ネットワーク内のノード内の関連性、コミュニティ、中心性を識別する手順により、遺伝子、種など、ノードが表すものに関する関係性についての洞察が得られます。これらの方法の定式化は分野を超えており、グラフ理論、コンピューターサイエンス、バイオインフォマティクスに大きく依存しています。

ネットワークを分析する際に、ノードの関係を測定する方法は多種多様です。多くの場合、ネットワーク内で類似性を共有するノードを見つけるために使用される測定方法は、使用されているアプリケーションに固有のものです。生物学者が使用する測定方法の 1 つは相関であり、これは特に 2 つの変数間の線形関係を中心にしています。^[48]たとえば、重み付け遺伝子共発現ネットワーク分析では、ピアソン相関を使用してリンクされた遺伝子発現を分析し、システムレベルで遺伝学を理解します。^{[49]相関のもう 1 つの測定方法は、}連鎖不平衡です。連鎖不平衡は、特定の染色体内の遺伝子座間の遺伝子配列の非ランダムな関連性を説明します。^[50]その使用例としては、特定の遺伝子座の検出頻度に基づいて、ゲノム間隔全体にわたるGAMデータの関係を検出することが挙げられます。 ^[51]

中心性の概念は、生物学的ネットワーク構造を分析する際に非常に役立ちます。中心性を測定する方法には、媒介性、次数、固有ベクトル、カッツ中心性など、さまざまなものがあります。すべての中心性手法は、特定のネットワーク内のノードについてさまざまな洞察を提供します。ただし、ネットワーク内のノードの重要性を測定するという共通点があります。^[52] 2005年、ハーバード大学医学部の研究者は、酵母タンパク質相互作用ネットワークで中心性測定を使用しました。研究者は、媒介性中心性が高いタンパク質はより重要であり、特定のタンパク質の進化年齢と密接に関連していることを発見しました。^[53]

ノードのグループを同様の領域に細分化することによってネットワークのコミュニティ構造を研究することは、データをネットワークとして探索する際のバイオインフォマティクスの不可欠なツールになり得る。 ^[54]セコーカス高校湿地の食物網は、ノード間の関係は、よくできたコミュニティによって分析するのがはるかに容易になるというグループ化の利点を例示している。最初のグラフィックは視覚化が難しいが、2番目のグラフィックは、食物網で予想される高度に接続された摂食関係のポケットをよりよく示しています。コミュニティ検出の問題は、依然として進行中の問題である。科学者とグラフ理論家は、ネットワークをサブセクション化する新しい方法を継続的に発見しているため、これらの関係を作成するためのさまざまなアルゴリズムが多数存在する。 ^{[55]生物学者がネットワークモデルを使用してデータを理解するために使用する他の多くのツールと同様に、すべてのアルゴリズムは独自の洞察を提供でき、計算の精度や}時間の複雑さなどの面で大きく異なる場合があります。 2002年、チェサピーク湾の海洋哺乳類の食物網は、中心性の高いノードの近傍に基づくコミュニティ検出アルゴリズムを使用して生物学者によってコミュニティに分割されました。結果として得られたコミュニティは、浮遊生物と底生生物でかなり大きな分裂を示しました。^[56]生物学的ネットワークの2つの非常に一般的なコミュニティ検出アルゴリズムは、ルーヴァン法とライデンアルゴリズムです。

ルーヴァン法は、ノードセット内でコミュニティ内の密なエッジとコミュニティ間の疎なエッジを優先するモジュール性を最大化しようとする貪欲アルゴリズムです。このアルゴリズムは、各ノードが独自のコミュニティに属し、より高いモジュール性を優先する特定のノードのコミュニティに繰り返し追加されることから始まります。 ^{[57] [58]}ノードをコミュニティに参加させることでモジュール性の増加が起こらなくなると、コミュニティ間のエッジを表すエッジとコミュニティ内のエッジを表すループを持つノードとしてコミュニティの新しい重み付きネットワークが構築されます。このプロセスは、モジュール性の増加が起こらなくなるまで続きます。^[59]ルーヴァン法は優れたコミュニティ検出を提供しますが、いくつかの点で制限があります。主に特定のモジュール性の尺度を最大化することに焦点を当てているため、モジュール性のメトリックを最大化するためにモデルを劣化させることで、接続の悪いコミュニティを作成する可能性があります。ただし、ルーヴァン法は公平に機能し、他の多くのコミュニティ検出アルゴリズムと比較して理解しやすい場合があります。^[58]

ライデンアルゴリズムは、ルーヴァン法を拡張し、いくつかの改良を加えています。ノードをコミュニティに参加させる際、最近変更された近隣のみが考慮されます。これにより、ノードのマージ速度が大幅に向上します。もう 1 つの最適化は、アルゴリズムがマージするコミュニティのセットからノードをランダムに選択する改良フェーズです。これにより、ルーヴァンは選択されたモジュール性の最大化にのみ焦点を当てているため、コミュニティの選択をより深く行うことができます。ライデンアルゴリズムは、ルーヴァンよりも複雑ですが、コミュニティ検出が優れているため、より高速に実行され、グループを識別するための貴重なツールになります。^[58]

ネットワークモチーフ、つまりネットワーク内の統計的に有意な反復的な相互作用パターンは、生物学的ネットワークを理解するために一般的に使用されるツールです。ネットワークモチーフの主な使用例は神経生理学であり、モチーフ分析はさまざまなスケールで相互接続されたニューロン機能を理解するために一般的に使用されています。^[60]一例として、2017年に北京師範大学の研究者は、脳の情報フローの基本的なメカニズムを研究するために、安静時のfMRIデータによって構築された有向機能脳ネットワークで高度に表現された2ノードおよび3ノードのネットワークモチーフを分析しました。^[61]

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• Networkbio.org、統合ネットワーク生物学 (INB) 会議シリーズのサイト。2012 年のイベントについては、www.networkbio.org も参照してください。
• 生物学におけるネットワーク ツールとアプリケーション (NETTAB) ワークショップ。
• Networkbiology.org、NetworkBiology wiki サイト。
• デンマーク工科大学 (DTU) の Linding 研究室では、ネットワーク生物学と細胞情報処理を研究しており、毎年開催される「統合ネットワーク生物学と癌」シンポジウム シリーズのデンマーク支部も主催しています。
• NRNB.org、ネットワーク生物学の国立リソース。生物学的ネットワークの研究に特化した米国国立衛生研究所 (NIH) の生物医学技術研究センター。
• ネットワーク リポジトリ リアルタイムの視覚分析を備えた初のインタラクティブ データおよびネットワーク データ リポジトリ。
• 動物ソーシャルネットワークリポジトリ (ASNR) 哺乳類、爬虫類、魚類、鳥類、昆虫など 45 種以上の 790 のソーシャルネットワークを収集する初のマルチ分類リポジトリです。