タンデム質量分析

タンデム質量分析法は、MS/MSまたはMS ²とも呼ばれ、 1台以上の質量分析装置を使用して2段階以上の分析を実行し、これらの分析の間に追加の反応ステップを挟むことで化学サンプルの分析能力を高める機器分析技術です。^{[1]タンデムMSの一般的な用途は、}タンパク質やペプチドなどの生体分子の分析です。

与えられたサンプルの分子がイオン化され、最初の分光計 ( MS1と指定) がこれらのイオンを質量電荷比(多くの場合、m/zまたは m/Q で示される)によって分離します。 MS1 から来た特定の m/z 比のイオンが選択され、衝突誘起解離、イオン分子反応、または光解離などによって、より小さなフラグメントイオンに分割されます。次に、これらのフラグメントは 2 番目の質量分析計 ( MS2 ) に導入され、ここでフラグメントが m/z 比によって分離され、検出されます。フラグメンテーション ステップにより、通常の質量分析計で非常に類似した m/z 比を持つイオンを識別して分離することが可能になります。

典型的なタンデム質量分析計の装置構成には、三連四重極質量分析計（QqQ）、マルチセクター質量分析計、イオントラップ、四重極飛行時間型（Q-TOF）、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（FT-ICR）、ハイブリッド質量分析計などがある。^[2]

三重四重極質量分析計は、第 1 および第 3 の四重極を質量フィルターとして使用します。分析対象物が第 2 の四重極を通過すると、ガスとの衝突によって断片化が進行します。^{[引用が必要]}

Q-TOF 質量分析計は、四重極と TOF 機器を組み合わせたもので、これらを組み合わせることで、生成イオンの非常に正確な質量定量をもたらすフラグメンテーション実験が可能になります。これは、飛行時間測定によってフラグメンテーションイオン ( m / z ) 比を決定する質量分析法です。 ^[要出典]

ハイブリッド質量分析計は 2 台以上の質量分析装置で構成されています。

質量分析分離の複数段階は、空間的に分離された個々の質量分析計要素を使用するか、または時間的に分離された単一の質量分析計を使用して MS ステップを実行することができます。空間でのタンデム質量分析の場合、さまざまな要素は、使用される質量セレクターの種類を示す略語で示されることがよくあります。^{[引用が必要]}

宇宙でのタンデム質量分析では、高真空を維持するために要素間に物理的な接続があるものの、分離要素は物理的に分離され、別々になっています。これらの要素は、セクター、透過型四重極、または飛行時間型です。複数の四重極を使用する場合、それらは質量分析装置と衝突室の両方として機能します。 ^[要出典]

質量分析装置の一般的な表記法は、Q – 四重極質量分析装置、q –無線周波数衝突四重極、TOF –飛行時間型質量分析装置、B – 磁気セクター、E – 電気セクターです。表記法は、さまざまなハイブリッド機器を示すために組み合わせることができます。たとえば、QqQ' –三重四重極質量分析計、QTOF – 四重極飛行時間型質量分析計 ( QqTOFとも呼ばれます)、BEBE – 4 セクター (逆ジオメトリ) 質量分析計などです。

時間的にタンデム質量分析を行うことで、イオンは同じ場所にトラップされ、時間の経過とともに複数の分離ステップが行われます。四重極イオントラップまたはフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（FTICR）機器は、このような分析に使用できます。^{[3]トラップ機器は、複数の分析ステップを実行でき、MS n}（nまでのMS ）と呼ばれることもあります。 ^[4]ステップ数nは示されないことがよくありますが、値が指定されることもあります。たとえば、MS ^{3 は}3段階の分離を示します。時間的にタンデムMS機器では、次に説明するモードは使用されませんが、通常は、スペクトル全体のプリカーサーイオンスキャンと親イオンスキャンからすべての情報を収集します。各機器構成では、独自の質量識別モードが使用されます。^[要出典]

宇宙設計でタンデム MS を実行する場合、機器はさまざまなモードのいずれかで動作する必要があります。さまざまなタンデム MS/MS 実験セットアップがあり、各モードには独自の用途があり、異なる情報を提供します。宇宙でのタンデム MS では、同じ質量スペクトル範囲を測定する 2 つの機器コンポーネントを結合しますが、宇宙ではそれらの間の分画を制御します。一方、時間でのタンデム MS では、イオントラップを使用します。^[要出典]

MS/MS を使用して実行できる主なスキャン実験には、前駆体イオンスキャン、生成物イオンスキャン、ニュートラルロススキャン、選択反応モニタリングの 4 つがあります。

プリカーサーイオンスキャンでは、第2の質量分析器でプロダクトイオンが選択され、第1の質量分析器でプリカーサーの質量がスキャンされます。プリカーサーイオン^{[5]は親イオン[6]}と同義であり、プロダクトイオン^[7]は娘イオン^[8]と同義であることに注意してください。ただし、これらの擬人化された用語の使用は推奨されません。^{[9] [10]}

プロダクトイオンスキャンでは、最初の段階でプリカーサーイオンが選択され、フラグメント化され、次に結果として生じるすべての質量が 2 番目の質量分析器でスキャンされ、2 番目の質量分析器の後に配置された検出器で検出されます。この実験は、タンデム MS による定量化に使用される遷移を識別するために一般的に実行されます。

ニュートラルロススキャンでは、最初の質量分析器がすべての質量をスキャンします。2番目の質量分析器もスキャンしますが、最初の質量分析器から設定されたオフセットでスキャンします。^[11]このオフセットは、化合物のクラスで一般的に観察されるニュートラルロスに対応します。定常ニュートラルロススキャンでは、指定された共通のニュートラルの損失を受けるすべての前駆体が監視されます。この情報を取得するには、両方の質量分析器を同時にスキャンしますが、指定されたニュートラルの質量と相関する質量オフセットを使用します。前駆体イオンスキャンと同様に、この手法は、混合物中の密接に関連する化合物クラスを選択的に識別するのにも役立ちます。

選択反応モニタリングでは、両方の質量分析計が選択された質量に設定されます。このモードは、MS実験の選択イオンモニタリングに類似しています。選択分析モードは、感度を高めることができます。^[12]

気相イオンのフラグメンテーションはタンデム質量分析に不可欠であり、質量分析の異なる段階の間で発生します。イオンをフラグメンテーションするために使用される方法は多数あり、これにより異なるタイプのフラグメンテーションが発生し、分子の構造と組成に関する異なる情報が得られます。^[13]

多くの場合、イオン化プロセスは非常に激しく、結果として生じるイオンに質量分析計内で断片化するのに十分な内部エネルギーが残ります。生成イオンが自己解離前に非平衡状態で適度な時間持続する場合、このプロセスは準安定フラグメンテーションと呼ばれます。^{[14]ノズルスキマーフラグメンテーションとは、通常は}エレクトロスプレーベースの機器でノズルスキマー電位を上げることによって意図的にインソースフラグメンテーションを誘発することです。インソースフラグメンテーションではフラグメンテーション分析が可能ですが、自己解離前に準安定イオンを質量分析または選択し、結果として生じるフラグメントに対して第 2 段階の分析を実行しない限り、技術的にはタンデム質量分析ではありません。タンデム質量分析データに直接一致するフラグメンテーションを生成する Enhanced in-Source Fragmentation Annotation (EISA) テクノロジを利用することで、インソースフラグメンテーションをタンデム質量分析の代わりに使用できます。^[15] EISAで観測されるフラグメントは、タンデム質量分析計の衝突セルで損失を受ける従来のフラグメントよりも高い信号強度を持っています。^[16] EISAは、飛行時間型やシングル四重極型などのMS1質量分析計でのフラグメンテーションデータの取得を可能にします。インソースフラグメンテーションは、タンデム質量分析（ポストソースフラグメンテーション付き）に加えて、疑似MS ³タイプの実験で2段階のフラグメンテーションを可能にするためによく使用されます。^[17]

ポストソースフラグメンテーションは、タンデム質量分析実験で最もよく使用されているものです。通常、すでに振動励起されているイオンに、ポストソース衝突による中性原子または分子との衝突、放射線の吸収、または多価イオンによる電子の移動または捕捉によってエネルギーを加えることもできます。衝突誘起解離（CID）は衝突活性化解離（CAD）とも呼ばれ、イオンが気相中の中性原子または分子と衝突し、その後イオンが解離します。^{[18] [19]}たとえば、

${\displaystyle {\ce {{AB+}+ M -> {A}+ {B+}+ M}}}$

ここでイオンAB ^+は中性種Mと衝突し、その後分解します。このプロセスの詳細は衝突理論によって説明されます。機器の構成が異なるため、2つの異なるタイプのCIDが可能です：（i）ビーム型（前駆体イオンが飛行中に断片化される）^[20]と（ii）イオントラップ型（前駆体イオンが最初にトラップされ、その後断片化される）^{[21] [22] 。}

3 つ目の、より新しいタイプの CID フラグメンテーションは、高エネルギー衝突解離(HCD) です。HCD は、オービトラップ質量分析計に特有の CID 技術で、フラグメンテーションはイオントラップの外部で行われ、^{[23] [24]} HCD セル内で発生します (一部の機器では「イオンルーティングマルチポール」と呼ばれます)。^[25] HCD は、ビーム型の特性を持つことがわかっているトラップ型のフラグメンテーションです。^{[26] [27]}無料で利用できる大規模な高解像度タンデム質量分析データベースが存在し (例: METLIN には、それぞれ実験的な CID MS/MS データを含む 850,000 個の分子標準が含まれています)、^[28]通常は小分子の識別を容易にするために使用されます。

電子が多価イオンに移動または捕獲されるときに放出されるエネルギーは、フラグメンテーションを引き起こす可能性がある。^[29]

多価陽イオンに電子を加えると、クーロンエネルギーが解放される。自由電子を加えることを電子捕獲解離（ECD）^[30]と呼び、次のように表される 。

${\displaystyle [{\ce {M}}+n{\ce {H}}]^{n+}+{\ce {e^{-}->}}\left[[{\ce {M}}+(n-1){\ce {H}}]^{(n-1)+}\right]^{*}{\ce {->fragments}}}$

多重プロトン化分子Mの場合。

イオン-イオン反応によって電子を加えることを電子移動解離（ETD）と呼ぶ。^{[31] [32]}電子捕獲解離と同様に、ETDは電子を陽イオン（ペプチドやタンパク質など）に移動させることで陽イオンの断片化を引き起こす。これはバージニア大学のドナルド・F・ハント、ジョシュア・クーン、ジョン・EP・サイカ、ジャロッド・マートによって発明された。^[33]

ETD は自由電子を使用しませんが、この目的のために ラジカルアニオン (例:アントラセンまたはアゾベンゼン) を使用します。

${\displaystyle [{\ce {M}}+n{\ce {H}}]^{n+}+{\ce {A^{-}->}}\left[[{\ce {M}}+(n-1){\ce {H}}]^{(n-1)+}\right]^{*}+{\ce {A->fragments}}}$

ここでAは陰イオンである。^[34]

ETDはペプチド骨格（cイオンとzイオン）に沿ってランダムに切断しますが、側鎖やリン酸化などの修飾はそのまま残ります。この技術は高電荷状態のイオン（z>2）にのみ有効ですが、衝突誘起解離（CID）と比較して、ETDはより長いペプチドやタンパク質全体の断片化に有利です。このため、この技術はトップダウンプロテオミクスにとって重要です。ECDと同様に、ETDはリン酸化などの修飾を受けたペプチドに効果的です。 ^[35]

電子移動および高エネルギー衝突解離（EThcD）は、ETDとHCDの組み合わせであり、ペプチド前駆体は最初にリニアイオントラップ内のフルオランテンアニオンとのイオン/イオン反応にかけられ、cイオンとzイオンを生成します。^{[31] [36]} 2番目のステップでは、HCD全イオンフラグメンテーションがすべてのETD由来イオンに適用され、bイオンとyイオンが生成され、その後、オービトラップ分析装置で最終分析されます。^{[23]この方法は、二重フラグメンテーションを使用してイオンを生成し、したがってペプチド配列決定と}PTMの位置特定のためのデータが豊富なMS/MSスペクトルを生成します。^[37]

フラグメンテーションは脱プロトン化された種でも起こり、負の電子移動解離（NETD）で種からカチオン試薬に電子が移動される。^[38]

${\displaystyle [{\ce {M}}-n{\ce {H}}]^{n-}+{\ce {A+->}}\left[[{\ce {M}}-n{\ce {H}}]^{(n+1)-}\right]^{*}+{\ce {A->fragments}}}$

この移動イベントに続いて、電子不足のアニオンは内部再配置と断片化を受けます。NETD は、電子脱離解離(EDD) のイオン/イオン類似体です。

_{NETD は、C α} -C 結合のバックボーンに沿ってペプチドやタンパク質を断片化するのに適しています。結果として得られる断片は通常、^• - および x タイプの生成物イオンです。

電子脱離解離（EDD）は、質量分析法において陰イオン種を断片化する方法である。^[39]これは、電子捕獲解離に対する負のカウンターモードとして機能する。負に帯電したイオンは、中程度の運動エネルギーの電子の照射によって活性化される。その結果、親イオン分子から電子が放出され、再結合による解離が引き起こされる。^[要出典]

正に帯電したペプチドとカチオン試薬との反応^[40]は電荷移動解離（CTD）^[41]としても知られ、低電荷状態（1+または2+）ペプチドの代替高エネルギーフラグメンテーション経路として最近実証されました。ヘリウムカチオンを試薬として使用するCTDの提案されたメカニズムは次のとおりです。

${\displaystyle {\ce {{[{M}+H]^{1}+}+He+->}}\left[{\ce {[{M}+H]^{2}+}}\right]^{*}+{\ce {He^{0}->fragments}}}$

初期の報告では、CTD はペプチドのバックボーン C _α -C 結合を切断し、^• - および x 型生成物イオンを生成するとされています。

解離に必要なエネルギーは光子吸収によって追加され、イオンの光解離をもたらし、次のように表される。

${\displaystyle {\ce {{AB+}+{\mathit {h\nu }}->{A}+B+}}}$

ここで、はイオンによって吸収された光子を表す。紫外線レーザーも使用可能だが、生体分子の過度の断片化を引き起こす可能性がある。^[42]${\displaystyle h\nu }$

赤外線光子はイオンを加熱し、十分な量が吸収されると解離を引き起こします。このプロセスは赤外線多光子解離（IRMPD）と呼ばれ、二酸化炭素レーザーとFTMSなどのイオントラッピング質量分析計を使用して実行されることがよくあります。^[43]

黒体放射は、黒体赤外線放射解離（BIRD）と呼ばれる技術で光解離に使用できます。^[44] BIRD法では、質量分析計の真空チャンバー全体を加熱して赤外線を生成します。BIRDはこの放射を使用して、結合が切断されてフラグメントが生成されるまで、イオンのますますエネルギーの高い振動を励起します。 ^{[44] [45]}これは、赤外線を使用する赤外線多光子解離に似ていますが、ソースが異なります。^{[19] BIRDは}、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析で最もよく使用されます。 ^{[引用が必要]}

表面誘起解離（SID）では、高真空下でイオンが表面と衝突することでフラグメンテーションが発生します。^{[46] [47]}今日、SIDはさまざまなイオンをフラグメンテーションするために使用されています。数年前は、イオン化方法と質量分析技術が高m/zのイオンを適切に形成、伝達、または特徴付けるほど進歩していなかったため、SIDは低質量で一価の種に対してのみ使用するのが一般的でした。時間が経つにつれて、金上のCF ₃ (CF ₂ ) ₁₀ CH ₂ CH ₂ Sで構成される自己組織化単分子層表面（SAM）が、タンデム分光計でのSIDの衝突表面として最もよく使用されるようになりました。SAMは、入ってくるイオンの衝突に対して特徴的に大きい有効質量のため、最も望ましい衝突ターゲットとして機能してきました。さらに、これらの表面は剛性のフルオロカーボン鎖で構成されており、発射イオンのエネルギーを大幅に減衰させません。フルオロカーボン鎖は、金属表面から入ってくるイオンへの容易な電子移動を阻止する能力があるため、有益でもある。^[48] SID は、安定したままで接続に関する貴重な情報を提供するサブ複合体を生成する能力があり、他のどの解離技術にも匹敵するものではない。SID から生成される複合体は安定しており、フラグメント上の電荷分布を保持するため、複合体が狭い m/z 分布を中心にしたユニークなスペクトルが生成される。SID 生成物とそれらが形成されるエネルギーは、複合体の強度とトポロジーを反映している。ユニークな解離パターンは、複合体の四次構造を発見するのに役立つ。対称的な電荷分布と解離依存性は SID に特有のものであり、生成されるスペクトルは他のどの解離技術とも異なる。^[48]

SID 技術は、イオンモビリティ質量分析 (IM-MS) にも適用できます。この技術には、トポロジーの特性、サブユニット間の接続性、およびタンパク質構造の展開度の分析という 3 つの異なる方法があります。タンパク質構造の展開の分析は、SID 技術の最も一般的に使用されるアプリケーションです。イオンモビリティ質量分析 (IM-MS) では、SID は、C 反応性タンパク質 (CRP)、トランスサイレチン (TTR)、およびコンカナバリン A (Con A) の 3 つの異なるタイプのタンパク質複合体のソース活性化前駆体の解離に使用されます。この方法は、これらの各複合体の展開度を観察するために使用されます。この観察では、SID は表面との衝突前に存在する前駆体イオンの構造を示しました。IM-MS は、各タンパク質のサブユニットのコンフォメーションの直接的な尺度として SID を利用します。^[49]

フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（FTICR）は、質量測定を行う装置に超高分解能と高質量精度を提供することができます。これらの機能により、FTICR質量分析計は、衝突誘起解離（CID）、電子移動解離（ETD）^{[51]などのいくつかの解離実験[50]}などのさまざまなアプリケーションに役立つツールになります。さらに、表面誘起解離は、基本的なペプチドフラグメンテーションの研究のためにこの装置で実装されています。具体的には、SIDは、ICR装置内の気相フラグメンテーションのエネルギーと速度論の研究に適用されています。^[52]このアプローチは、プロトン化ペプチド、奇数電子ペプチドイオン、非共有結合リガンド-ペプチド複合体、およびリガンド金属クラスターの気相フラグメンテーションを理解するために使用されています。^{[引用が必要]}

定量的プロテオミクスは、サンプル中のタンパク質の相対量または絶対量を決定するために使用されます。 ^{[53] [54] [55]}いくつかの定量的プロテオミクス法はタンデム質量分析に基づいています。MS/MSは、複雑な生体分子の構造解明のためのベンチマーク手順となっています。^[56]

定量的プロテオミクスによく使用される方法の 1 つに、同重体タグ標識があります。同重体タグ標識を使用すると、1 回の分析で複数のサンプルのタンパク質を同時に識別および定量できます。タンパク質を定量するために、ペプチドは、同じ構造と公称質量を持ち、構造内の重同位体の分布が異なる化学タグで標識されます。これらのタグは一般にタンデム質量タグと呼ばれ、タンデム質量分析中に高エネルギー衝突誘起解離 (HCD) によって特定のリンカー領域で質量タグが切断され、異なる質量のレポーターイオンが生成されるように設計されます。タンパク質の定量は、MS/MS スペクトルのレポーターイオンの強度を比較することによって行われます。市販されている同重体タグには、iTRAQ 試薬と TMT 試薬の 2 つがあります。^{[引用が必要]}

相対的および絶対的定量のための同重体タグ（iTRAQ）は、異なるソースからのタンパク質の量を単一の実験で決定するために使用されるタンデム質量分析用の試薬です。^{[57] [58] [59]}これは、タンパク質のN末端および側鎖アミンと共有結合を形成できる 安定同位体標識分子を使用します。iTRAQ試薬は、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析によってプールおよび分析されるさまざまなサンプルからのペプチドを標識するために使用されます。取り付けられたタグの断片化により、ペプチドとその起源であるタンパク質を相対的に定量するために使用できる低分子量レポーターイオンが生成されます。^[要出典]

タンデム質量タグ（TMT）は、タンパク質の定量と同定に使用される同重体質量タグ化学ラベルです。^[60]タグには、質量レポーター、切断可能なリンカー、質量正規化、タンパク質反応基の4つの領域が含まれています。TMT試薬は、細胞、組織、または生物学的液体から調製された2〜11の異なるペプチドサンプルを同時に分析するために使用できます。最近の開発により、最大16個、さらには18個のサンプル（それぞれ16plexまたは18plex）を分析できるようになりました。^{[61] [62]}異なる化学反応性を持つ3種類のTMT試薬が利用可能である：（1）第一級アミンを標識するための反応性NHSエステル官能基（TMTduplex、TMTsixplex、TMT10plexプラスTMT11-131C）、（2）遊離スルフヒドリルを標識するための反応性ヨードアセチル官能基（iodoTMT）、および（3）カルボニルを標識するための反応性アルコキシアミン官能基（aminoxyTMT）。

データ非依存型取得（DIA）の進歩により、非等重質量タグを使用した多重定量プロテオミクスが可能になり、2021年にplexDIAと呼ばれる新しい方法が導入されました。^[63]この新しいアプローチでは、サンプルとペプチドの両方を並列化することでデータポイントの数が増え、乗法的なゲインが得られます。新しい質量タグとアルゴリズムにより、プロテオームスループットを継続的に拡張できる可能性があります。^{[64] [65]} plexDIAはバルク^[66]と単一細胞サンプルの両方に適用でき、単一細胞プロテオミクスに特に強力です。^{[67] [68]}

タンデム質量分析はタンパク質の配列決定に使用できる。^[69]タンパク質をそのまま質量分析計に導入する場合は「トップダウンプロテオミクス」と呼ばれ、タンパク質を小さなペプチドに分解してから質量分析計に導入する場合は「ボトムアッププロテオミクス」と呼ばれる。ショットガンプロテオミクスはボトムアッププロテオミクスの変形であり、混合物中のタンパク質を分離およびタンデム質量分析の前に分解する。^[要出典]

タンデム質量分析法は、タンパク質データベース内のペプチドを識別するために使用できるペプチド配列タグを生成できます。 ^{[70] [71] [72]}タンデム質量スペクトルから生じるペプチドフラグメントを示す表記法が開発されています。^{[73]ペプチドフラグメントイオンは}、N末端で電荷が保持されている場合はa、b、またはcで示され、 C末端で電荷が維持されている場合はx、y、またはzで示されます。下付き文字は、フラグメント内のアミノ酸残基の数を示します。上付き文字は、バックボーンの断片化に加えて中性損失を示すために使用されることもあり、*はアンモニアの損失、°は水の損失を示します。ペプチドバックボーンの切断は、配列決定とペプチドの同定に最も有用ですが、高エネルギー解離条件下では他のフラグメントイオンが観察されることがあります。これらには、側鎖損失イオンd、v、wおよびアンモニウムイオン^{[74] [75]}と、特定のアミノ酸残基に関連する追加の配列特異的フラグメントイオンが含まれます。^[76]

オリゴ糖は、ペプチド配列決定と同様の方法でタンデム質量分析法を使用して配列決定することができます。^{[77]断片化は一般に}グリコシド結合の両側で発生します（b、c、y、zイオン）が、よりエネルギーの高い条件下では、糖環構造を介してクロスリング切断（xイオン）で発生します。この場合も、末尾の下付き文字は、鎖に沿った切断の位置を示すために使用されます。クロスリング切断イオンの場合、クロスリング切断の性質は、先行する上付き文字で示されます。^{[78] [79]}

タンデム質量分析法はDNAおよびRNAの配列決定に応用されている。^{[80] [81]}オリゴヌクレオチドイオンの気相フラグメンテーションの表記法が提案されている。^[82]

新生児スクリーニングは、新生児の治療可能な遺伝性、内分泌性、代謝性、血液性疾患を検査するプロセスです。^{[83] [84] 1990年代初頭のタンデム質量分析スクリーニングの開発により、有機酸の血中濃度に影響を与える検出可能}な先天性代謝性疾患が大幅に拡大しました。^[85]

小分子分析

タンデム質量分析データは、特に20eVでは、四重極飛行時間型（QTOF）やQ Exactive装置を含む装置やメーカーのプラットフォーム間で非常に一貫していることが示されている。^[86]

タンデム質量分析法は、細胞のような微量の分析には感度が低いため、単一細胞分析には適用できません。これらの制限は主に、溶媒の化学ノイズ源による機器内でのイオン生成の非効率性とイオン損失の組み合わせによるものです。^[87]

タンデム質量分析法は、タンパク質の特性評価、核タンパク質複合体、その他の生物学的構造の解析に有用なツールとなるだろう。しかし、プロテオームの特性評価を定量的および定性的に分析するなど、いくつかの課題が残されている。^[88]

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