サイトカイン誘導キラー細胞

サイトカイン誘導キラー細胞（CIK ）細胞は、 T細胞とナチュラルキラー（NK）細胞のような混合表現型を特徴とする免疫エフェクター細胞のグループです。これらは、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）または臍帯血単核細胞をインターフェロンガンマ（IFN-γ）、抗CD3抗体、組み換えヒトインターロイキン（IL）-1 、および組み換えヒトインターロイキン（IL）-2とともに体外培養することによって生成されます。

通常、免疫細胞は感染細胞表面に存在する主要組織適合性複合体 (MHC)を検出し、サイトカインの放出を誘発して細胞溶解またはアポトーシスを引き起こします。しかし、CIK 細胞は抗体や MHCが存在しない感染細胞や悪性細胞を認識する能力があり、迅速かつ偏りのない免疫反応を可能にします。これは、MHC マーカーを欠く有害な細胞はT リンパ球などの他の免疫細胞によって追跡および攻撃できないため、特に重要です。^{[1] [2] [3]}特殊な機能として、終末分化した CD3+CD56+ CIK 細胞は、MHC 拘束性と MHC 非拘束性の両方の抗腫瘍細胞傷害性を備えています。これらの特性により、CIK 細胞は癌やウイルス感染症の潜在的な治療法として魅力的になりました。^[4]

NK 細胞の新しいサブクラスが、in vitro と in vivo の両方で作成されました。サイトカイン誘導記憶様ナチュラル キラー細胞と呼ばれるこれらの NK 細胞は、サイトカイン (最も一般的なのは IL-12、IL-15、IL-18 の混合物) を使用して誘導されます。これらの NK 細胞はこれらのサイトカインによって活性化され、感染を刺激して適応免疫応答を誘発します。腫瘍標的などの標的細胞と共培養すると、これらの NK 細胞は記憶のような能力を持ち、防御を強化する際に適応性と効率性が高まります。

特定のサイトカインとともに培養することが、最終分化CIK細胞への成熟に必須であるため、これらには「サイトカイン誘導性キラー」という名前が付けられました。NK細胞との密接な関係から、いくつかの情報源ではこれらをナチュラルキラー細胞様T細胞と呼んでいます。また、CIK細胞をNKT細胞のサブセットとして分類することを提案する人もいます。^[5]

リンパ球は、インターフェロン-γ、抗 CD3 抗体、インターロイキン-1、インターロイキン-2にさらされると、培養されていない新鮮な癌細胞（原発性および転移性の両方）を溶解できることが示されています。 CIK 細胞は、これらのリンホカイン、特にIL-2に反応し、 NK 細胞または LAK 細胞の活性に抵抗することがすでにわかっている腫瘍細胞を溶解します。

末梢血単核細胞または臍帯血単核細胞は、例えば単純な採血によって末梢血または臍帯血から抽出されます。抽出された細胞は、時間制限のあるスケジュールで、体外インターフェロン-γ、抗CD3抗体、インターロイキン-1、およびインターロイキン-2に曝露されます。これらのサイトカインは、増殖​​およびCIK細胞への成熟を強く刺激します。 ^{[1] [2] [4] [6]成熟が完了したCIK細胞は、}自己設定 ではドナーに、同種設定では別のレシピエントに輸血されます。さらに、CIK細胞はFcγRIIIa（CD16a）の適切な発現を示すことが示されており、これを臨床グレードのmAbsと組み合わせて利用することで、抗原特異的に細胞の活性を再方向付けることができます。実際、CD3+CD56+細胞上のCD16aの関与は、in vitroおよびin vivoの両方で卵巣癌に対する強力な抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）につながりました。^{[7] [8]}最近、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）に対する併用療法（CIK + セツキシマブ）の有効性が実証されました。TNBCは、依然として治療オプションを必要とする悪性腫瘍です。マウスでは、さまざまな原始的および転移性TNBC癌マウスモデルが確立され、CIK細胞とセツキシマブの治療により、患者由来の腫瘍異種移植またはMDA-MB-231細胞株モデルのいずれにおいても、マウスの原始的な腫瘍の増殖が著しく抑制されました。さらに、このアプローチにより転移の拡散がほぼ完全に除去され、生存率が劇的に改善しました。抗原特異的mAbは、CIK細胞による腫瘍および転移組織の浸潤を促進し、CD16a + サブセットの濃縮につながりました。データは、非特異的細胞傷害性細胞集団を臨床グレードの抗体で腫瘍特異的エフェクターに変換できるこの新しい免疫療法戦略の可能性を強調しており、TNBC の治療オプションを提供するだけでなく、キメラ抗原受容体改変細胞に基づくより複雑なアプローチの有効な代替手段も提供します。

CIK 細胞のメカニズムは、NK 細胞や LAK 細胞が溶解できない細胞を溶解できるため、ナチュラル キラー細胞や LAK 細胞とは異なります。

CIK 細胞は、重要な特徴として、T 細胞とNK 細胞のような二重の表現型を持っています。この T 細胞と NK 細胞の能力のユニークな組み合わせは、広範囲の癌細胞に対して強力でMHCに制限されない抗腫瘍細胞傷害性を発揮します。 ^{[2] [4]} 現在まで、CIK 細胞の腫瘍認識と標的細胞傷害性の正確なメカニズムは完全には解明されていません。TCR / CD3による認識の他に、NK 細胞のような腫瘍認識は、細胞間接触依存性のNKG2D、DNAM-1、およびNKp30によって媒介されます。これらの受容体と表面マーカーは、主要組織適合性複合体を示さない細胞に対して作用する能力を付与し、非免疫原性、同種および同系腫瘍で溶解を引き起こす能力によって示されています。特に固形腫瘍細胞と血液腫瘍細胞はNKG2Dリガンドを過剰発現する傾向があり、CIK細胞を介した細胞溶解の標的となる。CIK細胞は健康な細胞に対して活性を示さないため、認識は腫瘍細胞とウイルス感染細胞に特異的である。^{[1] [2] [3] [4]}

免疫調節性TregはCIK細胞の機能を阻害することが示された。^[9]

CIK 細胞は、 IL-2の投与と併せて、低毒性でマウスやヒトの癌の治療に実験的に使用されています。

多数の第I相および第II相研究において、自己および同種CIK細胞は、広範囲の様々な腫瘍に対して高い細胞傷害性を示したが、副作用は軽微であった。多くの場合、CIK細胞治療は、進行した病期であっても、腫瘍量の完全寛解、生存期間の延長、および生活の質の向上をもたらした。現在、CIK細胞治療の利用は臨床試験に限定されているが、この治療法は将来、第一選択の治療法として患者に利益をもたらす可能性がある。 ^{[10] [11]}

CIK細胞に関する国際レジストリ（IRCC）は、CIK細胞を利用した臨床試験に関するデータを収集し、その後の分析を行って臨床CIK細胞研究の最新状況を判断することを目的とした独立組織として2011年に設立されました。特に臨床試験におけるCIK細胞の有効性と副作用の評価に重点を置いています。^{[10] [11]}

国際サイトカイン誘導キラー細胞協会（ISCC）は、CIK細胞を用いた治療法の開発と研究に携わる人々のネットワークを促進するために2024年に設立されました。一般的に、協会の会員はがん患者の治療オプションを改善することを目指しています。

研究では、研究者らはIL-2などのサイトカイン遺伝子を体外細胞に導入することに成功しました。遺伝子導入されたCIK細胞は増殖率の増加と毒性の強化を示しました。^[12]遺伝子導入されたCIK細胞は、1999年に転移性疾患の患者10人の治療に初めて適用されました。^[13]

樹状細胞（DC）またはワクチン接種されたDCとの相互作用によりCIK細胞の抗腫瘍効果がさらに向上し、共同培養によりCIK細胞培養内のTregの数もさらに減少し、増幅された細胞集団におけるCD3 + CD56 +細胞の増殖と頻度が向上するという証拠が増えています。^{[14] [15]}

試験管内研究では、異なる腫瘍抗原に対する抗体によって定義された特異性を持つキメラ抗原受容体によってリダイレクトされたCIK細胞は、抗原提示腫瘍細胞を標的とする選択性と活性化が改善されたことが明らかになりました。^{[16] [17]}

細胞傷害性エフェクター細胞と悪性標的を架橋する二重特異性抗体と組み合わせたCIK細胞のin vitroおよびin vivoでの活性は、CIK細胞単独と比較して増強された。 ^{[18] [19]}

CIK細胞は1991年にインゴ・GH・シュミット・ウルフによって初めて記述され、^[1] 1994年には癌患者の治療にCIK細胞を用いた最初の臨床試験も実施しました。^[13]

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[Rosato Antonio、Sommaggio Roberta (2017 年 8 月)。「抗腫瘍エフェクターの誘導のためのサイトカイン: サイトカイン誘導キラー (CIK) 細胞のパラダイム」。サイトカイン成長因子 Rev. 36: 99–105。doi:10.1016/j.cytogfr.2017.06.003。PMID 28629761。  ]

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のサイトカイン誘導キラー細胞
• CIK細胞に関する国際レジストリ（IRCC）
• 国際 CIK 細胞協会 (ISCC)
• 国立がん研究所によるCIK細胞の定義