ダイアン・リップスコム

ダイアン・リップスコム（1960年3月31日生まれ）は、イギリスの神経科学者であり、神経科学の教授であり、ブラウン大学ロバート・J・アンド・ナンシー・D・カーニー脳科学研究所の所長でもある。^[1]彼女は、脳と神経系の研究のための世界最大の組織 である神経科学協会の会長を2019年に務めた。 ^[2]

リップスコムは、革新的な治療法の開発を促進するために協力を奨励したカーニー研究所でのリーダーシップにより、2019年にFast Companyの最もクリエイティブな人物の1人に選ばれました。 ^{[3]彼女の研究室では、神経系のさまざまな領域における電位依存性カルシウムチャネルの発現、制御、機能を研究しています。 [4]}リップスコムは、慢性疼痛、神経変性疾患、精神疾患における電位依存性カルシウムチャネルの役割に興味を持っています。1992年以来、彼女はブラウン大学の学部生、大学院生、およびポスドク研修生と密接に協力してきました。^[要出典]

リップスコムは、その教育、指導、学問が高く評価されており、2020年にアメリカ芸術科学アカデミーに選出され、 ^{[5] 2013年には}アメリカ科学振興協会のフェローに選出されました。

ダイアン・リップスコムは、1960年3月31日に英国エディンバラで生まれました。1964年に家族は英国に移住し、彼女はケント州オーピントンで育ちました。1978年、彼女はサー・ジェームズ・W・ブラックの指導の下、英国ケントのウェルカム研究所で技術者として働きました。

第一世代の大学学生であるリップスコムは、ハンフリー・P・ラングの指導の下、デイヴィッド・コルクホーンおよびCフロアグループとの多くの素晴らしい^{[疑わしい-議論する]}議論の恩恵を受け、 1982年にユニバーシティ・カレッジ・ロンドンで薬理学の優秀な成績で理学士号を取得し、1986年に薬理学の博士号を取得しました。彼女は、1986年から1988年までエール大学医学部のリチャード・W・ツィエンの研究室で、 1989年から1990年までスタンフォード大学医学部で博士研究員として研究を終えました。

リップスコムは 1992 年にブラウン大学神経科学部に加わり、現在は同大学のトーマス J. ワトソン上級科学教授を務めています。また、マサチューセッツ州ウッズホールの海洋生物学研究所でも講義を行ってきました。リップスコムはブラウン大学のロバート J. およびナンシー D. カーニー脳科学研究所の所長を務めています。

リップスコムの研究は、電位依存性カルシウムイオンチャネルの発現、調節、機能に焦点を当てています。2020年までに、リップスコムは電位依存性カルシウムイオンチャネルファミリーの遺伝子とそのタンパク質産物を特徴付ける50の科学論文を執筆しました。^[6]リップスコムの論文のトピックは、個々のチャネルの生物物理学から、RNAおよびDNA結合タンパク質による特定のチャネルアイソフォームの調節、慢性疼痛や精神疾患などの病状に対する組織特異的チャネルアイソフォームの寄与まで多岐にわたります。

リップスコムはキャリアを通じて、神経系のさまざまな部位にある電位依存性カルシウムチャネル（CaVチャネル）を研究してきました。電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜に存在し、通常は別々の遺伝子によってコード化された複数の関連タンパク質で構成されています。リップスコムの研究室^[7]では、チャネルの電位感知ドメインと細孔ドメインを形成するαサブユニットに焦点を当てています。リップスコムは、選択的スプライシングという細胞プロセスによって、単一のカルシウムチャネル遺伝子から複数のタンパク質アイソフォームが生成される仕組みを研究しています。選択的スプライシングは、哺乳類のCaVチャネルαサブユニット遺伝子全10種に共通する特徴であり、数百のスプライスアイソフォームの発現の基盤となっています。スプライスアイソフォームはそれぞれ、異なる生物物理学的特性、薬理学的感受性、組織特異的発現を持ちます。

カルシウムチャネルの生物物理学と薬理学

各 CaV チャネルには、独自の生理学的特性および/または薬理学的感受性があります。各 CaV チャネル サブファミリー内では、代替開始部位および代替 premRNA スプライシングにより、さらなる多様性が生じます。Lipscombe の初期の研究は、CaV2.2 (N 型電流) チャネルと CaV1 (L 型電流) チャネルに焦点を当てていました。ニューロンのシナプス前末端に位置する CaV2.2 チャネルは、カルシウム流入と神経伝達物質の放出を結び付けます。特に、Lipscombe のチームは、CaV2.2 の相互に排他的なエクソンのペア、エクソン 37a とエクソン 37b を特徴付けました。これらは、CaV2.2 チャネルの生物物理学的特性と薬理学的特性の両方に影響します。彼女のチームは、e37a CaV2.2 チャネルが、背根神経節の熱感知痛覚受容器のサブセットに豊富に含まれていることを示しました。^[8]彼らはまた、e37aを含むCaV2.2チャネルは（e37bを含むアイソフォームと比較して）チャネル開放時間が長く、細胞膜上で高密度に発現し、Gタンパク質共役受容体による阻害に対してより敏感であることも実証した。^{[9] e37aチャネルと比較して、e37bチャネルの}ユビキチン化レベルが高く、ユビキチンプロテアソームシステムに対する感受性が高いことが、これらのスプライスアイソフォーム間の細胞膜密度の差を説明しています。^[10]有害な熱感知受容器におけるe37a CaV2.2チャネルの細胞特異的発現は、疼痛経路における オピオイドの作用に重要です。

シナプス後部では、CaV1チャネル（L型電流）が膜の脱分極を活動依存性遺伝子発現に結び付けることができる。2001年、リップスコムの研究室は、ニューロンCaV1.3チャネルの新しい特徴を実証した。これは、ニューロン機能の制御への貢献に重要な意味を持つ。^[11] 2001年、CaV1.2チャネルは広く研究されていたため、CaV1.3チャネルがCaV1.2チャネルよりも著しく過分極した膜電圧で開くという発見は予想外であり、それらの異なる生理学的役割を理解する上で重要だった。^[12] CaV1.3チャネルのユニークな特徴は、以前には認識されていなかった。なぜなら、他の人が、より大きな電流を得るために高濃度の二価カチオンを使用してクローン化されたCaV1.3チャネルの活動を記録していたためである。これらの非生理学的記録条件は、CaV1.3チャネルの真の低閾値活性化特性を不明瞭にしていた。この特徴は、ペースメーカーとしての役割と、静止膜電位に近い膜電圧でニューロンへのカルシウム流入をサポートする上で極めて重要であることが判明しました。リップスコムの研究室は、CaV1.3 を含むカルシウムイオンチャネルのクローンを多くのグループに提供し、さまざまな興味深い研究を促進しました。CaV1.3 は現在、パーキンソン病に関係しており、いくつかの興奮性細胞のペースメーカーを駆動します。

電位依存性カルシウムチャネルの発現と制御

Lipscombe氏のチームは、CaVチャネルの挙動を特徴付けるだけでなく、カルシウムチャネル遺伝子と転写産物の調節が個々のCaVチャネルアイソフォームの細胞特異的発現パターンにどのようにつながるかの調査にも取り組んでいます。研究室では、カルシウムイオンチャネルのpre-mRNAの処理中にエクソン選択を制御する複数のメカニズムを確認しています。Robert Darnell氏との共同研究で、Lipscombe氏の研究室は、ニューロン特異的RNA結合タンパク質であるNova2が、ニューロン内のCaVチャネルの組織および発達特異的な選択的スプライシングを制御する役割を検証しました。 ^[13]彼らはまた、別のRNA結合タンパク質であるRbfox2が、 Cacna1bのカセットエクソンの発達中に選択的スプライシングを制御し、CaV2.2チャネルの発現レベルに影響を与えることを発見しました。^[14] 2020年に、研究室はCTCFがDNAに結合することで、 Cacna1bエクソンの痛覚受容器特異的スプライシングに新たな役割を果たすことを発見し、神経障害性疼痛における痛覚受容器での異常なDNAメチル化、CTCF結合の破壊、Cacna1bのスプライシングの変化を示しました。^[15]これらの実験は、神経系全体のカルシウムイオンチャネルpremRNAの選択的スプライシング中に細胞特異的なエクソンの包含/排除を制御するために重要な、さまざまなスプライシング因子とエピジェネティック制御に関する分野の理解を深めました。

慢性疼痛

リップスコムは、基本的な CaV チャネルの機能と調節を研究するだけでなく、慢性疼痛や精神疾患などの疾患状態における CaV チャネルの役割と調節も研究しています。リップスコムは、キャリアを通じて、CaV チャネルが痛覚経路にどのように関与しているか、慢性疼痛の治療における薬物ターゲットとしての可能性について専門家としての地位を確立しました。

リップスコムの研究室は、マウスの遺伝子標的化によって Cacna1b のスプライシング オプションを制限することで、Cacna1b の選択的スプライシングの細胞特異的制御が、生体内での動物の行動に影響を与えることを示しました。彼らの研究は、痛覚受容器内の特定の CaV2.2 スプライス アイソフォームに優先的に作用する治療薬は、神経系の他の場所で発現する CaV2.2 チャネル アイソフォームへの副作用を最小限に抑えながら、作用を改善できる可能性があることを示唆しています。

ヒト疾患を引き起こす稀な変異体の作用メカニズム

オランダおよびブロード研究所の同僚との共同研究で、リップスコム研究室はCACNA1遺伝子のCACNA1BおよびCACNA1Iにおける稀なミスセンス変異の電気生理学的影響を発見した。研究チームは、ミオクローヌスジストニア様症候群の 3 世代家族で特定された稀なCACNA1B変異が、イオンの流れを変化させることで単一の CaV2.2 チャネルの活動に影響を与えることを示した。^[16]ブロード研究所スタンレー精神医学研究センターの同僚との共同研究で、リップスコム研究室はCACNA1における稀なミスセンス変異の電気生理学的影響について説明した。研究チームはまた、統合失調症に関連するCACNA1Iの稀な de novo 変異が CaV3.3 の膜輸送に影響を与え、視床リレーニューロンのバースト発火に予想される変化をもたらすことを示した。 ^[17]  

ツール構築

リップスコムの研究室のクローンはAddgeneを通じて入手可能である。^[18]

リップスコム研究室は、ブラウン大学の研究者クリストファー・ムーア氏や他の研究機関との協力を通じて、生物発光タンパク質を使用して細胞内のカルシウム信号をモニターするための新しい遺伝子コード化ツールも開発しています。^[19]

リップスコムは神経科学分野でのキャリアを通じて数々の賞を受賞しています。アメリカ芸術科学アカデミーに選出され、2019年には神経科学学会の会長を務め^[20]、ファスト・カンパニー誌の2019年最もクリエイティブなトップ100に選ばれました^[21]。

リップスコムは以下の委員会や理事会に所属している。^[22]

国立衛生研究所

• 1999 ～ 2003 年 NIH MDCN-3 研究セクションのメンバー
• 2007-2014 機関研修助成金 T32 研究セクション審査員
• 2010-2016 NIH BPNS 研究セクション メンバー、議長 (2015–2016)
• 2014-2019 外部諮問委員会、NIHディレクターの生物医学研究人材革新賞、科学トレーニングにおける経験の拡大
• 2017-2021 NINDS、科学評議員会
• 2020-2021 NINDS科学評議員会共同議長

専門委員会と理事会

• 2001-2004 一般生理学会評議員に選出
• 2003-2007 Journal of Neuroscience 編集委員および査読編集者
• 2007-2010 神経科学学会科学出版委員会委員
• 2009-2010 バトラー病院理事（ロードアイランド州プロビデンス）
• 2013年 神経科学学会倫理委員会委員
• 2011-2013 ブレインリサーチ上級編集者
• 2002-2015 神経生理学ジャーナル編集委員
• 2010-2014 Wiley Interdisciplinary Reviews 編集委員
• 2011-2014 神経科学学会科学出版委員会委員長
• 2012年～現在 チャンネル編集委員
• 2012-2018 ケア・ニューイングランド・ヘルス・システム、ロードアイランド州理事
• 2014 ブラウン FITW 奨学生プログラム教員諮問委員会
• 2015-2018 アメリカ科学振興協会神経科学部門会員
• 2015-2019 神経科学学会評議員
• 2015 運営委員会、神経修復および神経技術センター、プロビデンス退役軍人局病院、ロードアイランド州
• 2016-2018 ロードアイランド大学ジョージ・アンド・アン・ライアン神経科学研究所諮問委員会委員。
• 2017年 Current Opinion in Physiology 編集者
• 2018 科学諮問委員会、ショーン・ヒーリー ALS センター、MGH、ボストン、マサチューセッツ州
• 2018 神経科学学会 執行委員会
• 2019年 神経科学学会会長
• 2020年アメリカ芸術科学アカデミー会員