ミコール酸

ミコール酸は、結核病の原因菌であるMycobacterium tuberculosisを含む細菌群であるMycobacteriales分類群の細胞壁に含まれる長い脂肪酸です。Mycobacterialesの多くの種の細胞壁の主成分を形成しています。^{[1]ミコール酸はその名前にもかかわらず、}真菌 との生物学的なつながりはありません。名前は、Mycobacterialesを高倍率で観察すると糸状の外観を示すことから付けられました。細胞壁にミコール酸が存在すると、Mycobacterialesは「コード」と呼ばれる独特の全体的な形態学的特徴も示します。ミコール酸は、1938年にStodolaらによってM.tuberculosisの抽出物から初めて単離されました。

ミコール酸は、より長いベータヒドロキシ鎖とより短いアルファアルキル 側鎖で構成されています。各分子には 60 ～ 90 個の炭素原子が含まれています。炭素の正確な数は種によって異なり、識別の補助として使用できます。ほとんどのミコール酸には、さまざまな官能基も含まれています。

M. tuberculosis は、アルファ、メトキシ、ケトという 3 種類のミコール酸を生成します。アルファミコール酸は、微生物のミコール酸の少なくとも 70% を占め、シクロプロパン環を複数含んでいます。メトキシミコール酸は、メトキシ基を複数含み、微生物のミコール酸の 10% ～ 15% を占めます。残りの 10% ～ 15% のミコール酸は、ケトン基を複数含むケトミコール酸です。

ミコール酸はM.tuberculosisに、治療が効かない独特の性質を与える。ミコール酸は、菌の化学的損傷や脱水に対する耐性を高め、親水性の 抗生物質や殺生物剤の効果を制限する。^[2] ミコール酸はまた、細菌がマクロファージ内で増殖することを可能にし、宿主の免疫系から細菌を効果的に隠す。ミコレート生合成はM.tuberculosisの生存と病原性に不可欠である。その経路と酵素は解明され、詳細に報告されている。^{[3] [4]} 5つの異なる段階が関与している。これらは次のように要約される。^[5]

• 脂肪酸合成酵素-I（FAS-I）によるC26飽和直鎖脂肪酸の合成により、ミコール酸のα-アルキル分岐が得られます。
• メロミコレート骨格を提供するFAS-IIによるC56脂肪酸の合成。
• 多数のシクロプロパン合成酵素によるメロミコレート鎖への官能基の導入。
• ポリケチド合成酵素Pks13によって触媒されるα分岐とメロミコレート鎖間の縮合反応の後、最終的に酵素コリネバクテリネアミコレート還元酵素A（CmrA）^[6]によって還元され、ミコリン酸が生成される。
• ミコール酸を抗原85複合体を介してアラビノガラクタンやトレハロースなどの他の受容体に転移する

ミコール酸を生成する脂肪酸合成酵素 I と脂肪酸合成酵素 II の経路は、 mtFabH と呼ばれることが多いベータケトアシル (アシルキャリアタンパク質) 合成酵素 III酵素によって連結されています。この酵素の新規阻害剤は、治療薬として使用できる可能性があります。

ミコール酸は興味深い炎症抑制特性を示す。実験的喘息において、天然ミコール酸によって明らかな寛容原性反応が促進された。^[7]しかし、天然抽出物は化学的に不均一で炎症性である。有機合成により、天然混合物からのさまざまな相同物を純粋な形で得て、生物学的活性を試験することができた。1つのサブクラスは、まったく新しい作用機序により、非常に優れた喘息抑制剤であることが証明された。これらの化合物は現在、さらなる調査が行われている。2つ目のサブクラスは細胞性免疫反応（Th1およびTh17 ）を誘発したため、このサブクラスをワクチンのアジュバントとして使用する研究が進行中である。

ミコール酸の正確な構造は、分子の官能基の改変が生体内での成長の減衰につながる可能性があるため、生物の毒性と密接に関連しているようです。さらに、ミコール酸の合成を担う遺伝子に 変異がある個体は、コード構造の変化を示します。

国際的な多施設共同研究により、ミコール酸合成を阻害するニトロジヒドロイミダゾオキサゾール系化合物から派生した新薬デラマニド（OPC-67683）が、2か月で多剤耐性結核（MDRTB）の喀痰培養転換率を高めることができることが証明されました。^[8]

様々なサイズと化学修飾を受けたミコール酸が、ミコバクテリア目全体に分布している。^[9]

これまで最も注目されてきたのは、長さや修飾に大きな多様性を示すMycobacterium属のミコール酸である。M.tuberculosisには見られない修飾には以下のものがある: ^[9]

• 二重結合（シスおよびトランス）、M. smegmatis（UmaA1からの分岐を含む）およびM. alvei
• ω-1メトキシ、M. alvei
• トランスエポキシ基、M. smegmatis
• M. aviumのSまたはcis位のワックスエステル

ロドコッカス 属のミコール酸は、M . tuberculosisのミコール酸とはいくつかの点で異なります。官能基を含まず、代わりに不飽和結合をいくつか持っています。ロドコッカス属のミコール酸には 2 つの異なるプロファイルがあります。1 つ目は 28 から 46 個の炭素原子を持ち、0 または 1 個の不飽和結合があります。2 つ目は 34 から 54 個の炭素原子を持ち、0 から 4 個の不飽和結合があります。Sutcliffe (1998) は、これらがアラビノガラクタン分子によって細胞壁の残りの部分と結合していると提唱しています。

• Barry III, CE; Lee, RE; Mdluli, K.; Sampson, AE; Schroeder, BG; Slayden, RA; Yuan, Y. (1998). 「ミコール酸: 構造、生合成、生理機能」。脂質研究の進歩。37 (2–3): 143–179。doi :10.1016/S0163-7827(98)00008-3。PMID 9829124  。
• 西内裕也;馬場、T.矢野私（2000）。 「ロドコッカス、ゴルドニア、ディエツィア由来のミコール酸」。微生物学的方法のジャーナル。40 (1): 1-9。土井：10.1016/S0167-7012(99)00116-5。PMID  10739337。
•  Sutcliffe, IC (1998). 「 Rhodococcus属の細胞膜の構成と組織」。Antonie van Leeuwenhoek。74 ( 1–3) : 49–58。doi : 10.1023 /A:1001747726820。PMID 10068788。S2CID  785035。
• Langford, KW; Penkov, B.; Derrington, IM ; Gundlach, JH (2010). 「Mycobacterium tuberculosis のミコール酸から形成された支持されていない平面脂質膜」。The  Journal of Lipid Research。52 ( 2): 272–277。doi : 10.1194 / jlr.M012013。PMC 3023547。PMID 21076119。 

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるミコール酸