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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| プロパティ | |
| Ｃ１３０Ｈ２５０Ｏ１５ | |
| モル質量 | 2 053 .415 グラムモル−1 |
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コード因子、またはトレハロースジミコレート（TDM）は、結核菌および類似種の細胞壁に含まれる糖脂質分子です。結核菌細胞の外側に存在する主要な脂質です。[1]コード因子は、結核菌細胞を細長く形成するように配置することに影響を与え、これがコード因子の名前の由来となっています。 [2]コード因子は哺乳類細胞に対して毒性があり、宿主内での結核菌 の生存に重要ですが、宿主外では必要ありません。[3] [4]コード因子は、免疫応答に影響を与え、肉芽腫の形成を誘発し、腫瘍の成長を阻害すること が観察されています。[5]抗結核薬SQ109は、TDMの産生レベルを阻害し、そのようにして細胞壁の構築を破壊すると考えられています。[6]
構造
コード因子分子は、 2つのグルコース分子が結合した糖分子、トレハロース（二糖類）で構成されています。トレハロースは、 2つのミコール酸残基にエステル化されています。[7] [8] 2つのミコール酸残基のうちの1つは、1つのグルコースの6番目の炭素に結合し、もう1つのミコール酸残基は、他のグルコースの6番目の炭素に結合しています。[7]そのため、コード因子はトレハロース-6,6'-ジミコレートとも呼ばれています。[7]ミコール酸残基の炭素鎖の長さは、それが存在する細菌の種によって異なりますが、一般的な範囲は20〜80個の炭素原子です。[3]コード因子の両親媒性の性質により、多くのコード因子分子が近接するとさまざまな構造になります。[3]疎水性表面上では、それらは自発的に結晶性単層を形成します。[9]この結晶性単層は非常に耐久性があり、強固で、生物学で見つかった他のどの両親媒性物質よりも強力です。[10] この単層は、油水、プラスチック水、空気水の表面でも形成されます。[1]疎水性表面のない水性環境では、コード因子はミセルを形成します。[11]さらに、コード因子は、 M.tuberculosis細胞 の表面にも見られるリポアラビノマンナン（LAM）と絡み合って、非対称の二重層を形成します。[1] [12]これらの特性により、コード因子を産生する細菌は長く絡み合ったフィラメントに成長し、染色して顕微鏡で見るとロープまたはコードのような外観になります（名前の由来）。[13]
毒性の証拠
コード因子は毒性の強いM. tuberculosisには多量に存在するが、非毒性のM. tuberculosisには存在しない。[1]さらに、コード因子分子を産生する能力が損なわれると、M. tuberculosis は毒性を失う。 [1]その結果、 M. tuberculosis細胞の外側から脂質がすべて除去されると、宿主内での細菌の生存率は低下する。[14]コード因子をそれらの細胞に戻すと、M. tuberculosis は元の状態と同程度の速度で生存する。[14]コード因子はマウスの結核の毒性を高めるが、他の感染症に対する影響は最小限である。[1]
生物学的機能
コード因子の機能は、それがどのような環境にあるのか、したがってその構造に大きく依存しています。[15] コード因子は油溶液と一緒に注入されると有害ですが、生理食塩水と一緒に注入されると、たとえ非常に大量に注入しても有害ではないことから、これは明らかです。[15]コード因子は、宿主の防御からM. tuberculosisを保護します。 [1]具体的には、 M. tuberculosis細胞の表面にあるコード因子は、 M. tuberculosis細胞を含む食胞小胞と、それらを破壊するリソソームとの融合を防ぎます。 [5] [16]コード因子の個々の成分、トレハロース糖とミコール酸残基は、この活性を発揮することができず、コード因子分子は完全に無傷でなければなりません。[5]コード因子を標的とするエステラーゼ活性は、 M. tuberculosis細胞を溶解します。[17]ただし、この融合を防ぐには、 M. tuberculosis細胞がまだ生きている必要があります。コード因子を持つ加熱殺菌された細胞は、消化されるのを防ぐことができません。[16]これは、 M. tuberculosis からの追加の分子が必要であることを示唆しています。[16]いずれにせよ、コード因子の融合を防ぐ能力は、水和力の増加または立体障害に関連しています。[5]コード因子は、脂質滴と結合して単層を形成するまで、 M. tuberculosis細胞の表面に残ります。 [15]次に、コード因子は単層構成になっているため、別の機能を持ちます。つまり、宿主生物にとって致命的または有害になります。[18]マクロファージは、コード因子の単層と接触すると死滅しますが、コード因子が他の構成の場合は死滅しません。[1]コード因子の単層表面積が増加すると、その毒性も増加します。[19] コード因子の炭素鎖の長さも毒性に影響を与えることが示されており、鎖が長いほど毒性が高くなります。[20] さらに、フィブリノーゲンはコード因子の単層に吸着し、その生物学的効果の補因子として作用することが示されている。[21]
ノカルジア属から分離されたコード因子は、マウスに悪液質を引き起こすことが示されています。毒素投与後48時間以内に重度の筋肉消耗が起こりました。[22]
宿主反応とサイトカイン
コード因子が宿主細胞に存在することで、効果が異なる多数の反応が生じる。コード因子に2時間さらされると、マウスゲノム中の125個の遺伝子がアップレギュレーションされる。[23] 24時間後には、503個の遺伝子がアップレギュレーションされ、162個の遺伝子がダウンレギュレーションされる。[23]コード因子が作用する正確な化学的メカニズムは完全にはわかっていない。しかし、コード因子のミコール酸は、初期感染に対する宿主の免疫系の反応を引き起こすために、シクロプロピル修飾を受ける必要がある可能性が高い。[24] さらに、コード因子のエステル結合は、その毒性効果に重要である。[25]コード因子は、マクロファージ上にあるミンクル受容体 によって認識されるという証拠がある。 [26] [27]活性化されたミンクル受容体は、最終的にいくつかのサイトカイン の産生につながる経路につながる。[28] [29] これらのサイトカインは、炎症反応を促進するさらなるサイトカイン産生につながる可能性がある。[30] コード因子はミンクル受容体を介して好中球の動員も引き起こし、これも炎症性サイトカインの産生につながる。[31] しかし、ミンクル受容体ではなく、Toll様受容体2（TLR2）とタンパク質MyD-88がサイトカイン産生に関与しているという証拠もある。[23]
コード因子の存在は、肉芽腫形成に重要な炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-12（IL-12）、インターロイキン-1ベータ（IL-1β）、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子（TNFα）、およびマクロファージ炎症性タンパク質-2（MIP-2）の産生を増加させる。[16] [28] [32] IL-12はM.tuberculosis に対する防御において特に重要であり、これがなければM.tuberculosisは妨げられずに広がる。[33] [34] IL-12はT細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞を介してより多くのサイトカインの産生を誘発し、同時に成熟したTh1細胞を導き、それによって免疫を導く。[35]次に、IL-12が利用可能になると、Th1細胞およびNK細胞はインターフェロンガンマ（IFN-γ）分子を産生し、続いてそれを放出する。[36] IFN-γ分子はマクロファージを活性化する。[37]
コード因子によってマクロファージが活性化されると、それらはM.tuberculosis細胞の周囲に肉芽腫を形成することがある。 [15] [38] 活性化マクロファージと好中球はまた、血管内皮増殖因子（VEGF）の増加を引き起こす。VEGFは、肉芽腫形成の段階である血管新生に重要である。[39] 肉芽腫はT細胞の有無にかかわらず形成される可能性があり、異物型または過敏症型である可能性があることを示している。[37]これは、コード因子が外来分子として作用するか、宿主がすでに免疫化されている場合は免疫系から有害な反応を引き起こすことによって、反応を刺激できることを意味する。[37]したがって、コード因子は非特異的刺激物またはT細胞依存性抗原として機能する可能性がある。[37]肉芽腫はM.tuberculosis細胞を取り囲んで細菌の拡散を阻止するが、細菌が宿主に留まることも可能にする。[16]そこから組織が損傷し、コード因子によって病気がさらに伝染する可能性があります。[40]あるいは、活性化マクロファージは反応性窒素中間体を介して結核菌細胞を殺し、感染を排除することができます。[41]
肉芽腫形成を誘発するほかに、IL-12およびIFN-γによって活性化されたマクロファージは、腫瘍の成長を制限することができる。[42]さらに、コード因子によるTNF-α産生刺激（カケクチンとしても知られる）は、宿主内で悪液質、つまり体重減少を誘発することもできる。 [43] [44]コード因子は宿主内のNADase活性も増加させ、それによってNADを低下させる。それに応じて、NADを必要とする酵素の活性が低下する。[3]したがって、コード因子は、ミトコンドリア膜の酸化的リン酸化および電子伝達系を阻害することができる。[3]マウスでは、コード因子はアポトーシスを介して胸腺の萎縮を引き起こすことが示されており、同様にウサギでも胸腺と脾臓の萎縮が起こった。[45] [46] この萎縮は肉芽腫形成と同時に起こり、肉芽腫形成が妨げられると萎縮の進行も妨げられる。[46]
科学的応用と使用
M. tuberculosisによる感染は世界中で依然として深刻な問題であり、コード因子に関する知識はこの疾患の制御に役立つ可能性がある。[24]例えば、ラクトフェリンとして知られる糖タンパク質は、コード因子によって引き起こされるサイトカイン産生と肉芽腫形成を軽減することができる。[47] しかし、コード因子はすべての病原性糖脂質の有用なモデルとして機能することができるため、毒性因子としてのコード因子自体だけでなく、それ以上の知見を提供することができる。[11] [48]コード因子で覆われた疎水性ビーズは、このような研究に効果的なツールであり、 M. tuberculosis細胞 からコード因子に対する生物の反応を再現することができる。[11] [48]コード因子ビーズは簡単に作成でき、研究のために生物に適用でき、その後簡単に回収できる。[48]
水エマルジョンを介してコード因子リポソームを形成することが可能であり、これらのリポソームは無毒であり、活性化マクロファージの安定した供給を維持するために使用できます。[49 ] IL-12とIFN-γは腫瘍の成長を制限できるため、適切に制御されたコード因子は癌との戦いに役立つ可能性があります。[50]
参照
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