持続細胞

持続細胞は治療に抵抗する細胞のサブポピュレーションであり、休眠または静止状態に変化することで抗菌薬耐性になります。 ^{[1] [2]}休眠中の持続細胞は分裂しません。^[3]持続細胞に見られる耐性は、耐性が遺伝せず可逆的であるという点で抗菌薬耐性とは異なります。 ^{[4]治療が中止されると、休眠状態は可逆的になり、細胞は再活性化して増殖することができます。 持続細胞のほとんどは細菌ですが、真菌持続細胞、 [5]酵母持続細胞、および}抗がん剤に耐性を示すがん持続細胞も存在します。^[6]

細菌の持続細胞の存在は、イギリスで働いていたアイルランド人医師ジョセフ・ワーウィック・ビガーが、当時発見されたばかりのペニシリンの実験をしていた1944年にまで遡る。ビガーはペニシリンを使って細菌の懸濁液を溶解し、ペニシリン処理した液体を培養培地に接種した。抗生物質にさらした後、細菌のコロニーが成長できた。ビガーが行った重要な観察は、この新しい集団は、少量の残留集団を除いてペニシリンの使用によって再びほぼ除去できることだった。したがって、残留生物は抗生物質耐性変異体ではなく、彼が「持続細胞」と呼んだものの亜集団であった。^[7]細菌の持続細胞の形成は、抗生物質治療前の持続細胞の形成によって、またはさまざまな抗生物質に反応して発生する一般的な現象であることが現在では知られている。 ^{[8 ]}

抗菌耐性は、持続細胞と呼ばれる微生物細胞の小さな集団によって達成されます。^[7]持続細胞は突然変異体ではなく、はるかに多数の細胞を効果的に排除する抗菌剤を生き延びることができる休眠細胞です。持続細胞は、成長しない、または非常にゆっくりと成長する生理学的状態に入り、抗菌剤の作用に対して耐性（無反応または不応性）になります。このような持続する病原微生物が免疫系によって排除できない場合、それらは感染の再発を引き起こすリザーバーになります。^{[10]このような成長しない細菌は、}サルモネラ菌による感染中に持続することが観察されています。^{[11]持続細胞は、}再発性および慢性感染の主な原因です。^{[2] [5]}

リステリア症の主な原因菌であるリステリア・モノサイトゲネス菌は、肝細胞と栄養膜細胞に感染している間、持続感染することが示されています。通常の活動的な生活スタイルが変化すると、細菌は細胞内小胞に留まり、ゆっくりと増殖しない持続状態に入り、抗生物質による生存を促進します。^[12]

真菌持続細胞は、インプラントの一般的なバイオフィルム感染症であるカンジダアルビカンスによる再発性感染症の一般的な原因です。 ^[5]

抗生物質耐性は医学的に重要な課題を提起しています。抗生物質治療で細菌感染を根絶できない主な原因は、抗生物質耐性です。持続細胞はバイオフィルムに非常に富んでおり、これがバイオフィルム関連疾患の治療を困難にしています。例としては、カテーテルや人工関節などの埋め込み型医療機器の慢性感染症、尿路感染症、中耳感染症、致命的な肺疾患などがあります。^[13]

多剤耐性や抗菌薬耐性とは異なり、抗菌薬耐性は一時的であり、遺伝しません。^{[2] [7] [10]}抗生物質耐性持続細胞は抗生物質耐性変異体ではありません。耐性は、遺伝性があり、抗生物質の高濃度で増殖する能力を付与する、新たに獲得した遺伝形質（突然変異または水平遺伝子伝達による）によって引き起こされます。対照的に、耐性細菌は感受性細菌と同じ最小発育阻止濃度（MIC）を持ち、^[3]生存できる治療期間が異なります。抗生物質耐性は、遺伝的に同一の細胞の小さなサブポピュレーションの可逆的な生理学的状態によって引き起こされる可能性があり、^{[2] [7] [10]}分化した細胞型に似ています。^[14]これにより、この細菌の小さなサブポピュレーションは、抗生物質の使用による完全な排除を生き延びることができます。持続細胞は抗生物質が除去されると成長を再開し、その子孫は抗生物質に感受性があります。^{[2] [7] [10]}

持続細胞形成と抗菌薬耐性の根底にある分子メカニズムはほとんどわかっていません。^{[2] [10]持続細胞は、}確率的な遺伝子スイッチによって増殖する微生物群集の中で自然発生すると考えられていますが、^{[10] [4]}持続細胞形成の誘導メカニズムも説明されています。^{[10] [15]}たとえば、毒素-抗毒素システム、^[16]や、 SOS応答、^[15]エンベロープストレス応答、^[17]飢餓応答などのさまざまなストレス応答も、バイオフィルム中の持続細胞形成に関連付けられています。^[18]持続細胞は一過性であり、比較的少ない存在量であるため、実験的特徴付けのために十分な数の持続細胞を単離することは困難であり、現在までに特定されている関連遺伝子はわずかです。^{[2] [10]}最もよく理解されている持続因子は、一般にhipAと略される大腸菌の高持続遺伝子です。^[19]

耐性は一般的に受動的な状態と考えられていますが、エネルギー依存的なプロセスである可能性があることを示す証拠があります。 [ ^20]大腸菌の持続細胞は、TolCと呼ばれるエネルギーを必要とする排出ポンプを使用して、細胞内に蓄積した抗生物質を輸送することができます。^[21]

出芽酵母サッカロミセス・セレビシエでも持続性細胞群が実証されている。酵母持続性細胞は、自然発生的なDNA損傷によって、指数関数的に増殖する乱されていない細胞の小さなサブセットで誘発され、一般的なストレス反応の活性化と、さまざまな過酷な薬物やストレス環境に対する防御につながる。DNA損傷の結果、酵母持続性細胞には、ストレス前に発生したランダムな遺伝子変異も多く含まれており、ストレス生存とは無関係である。^[22]

抗真菌剤に反応して、真菌持続細胞はストレス反応経路を活性化し、2つのストレス保護分子であるグリコーゲンとトレハロースが大量に蓄積します。^[5]

ある研究では、アミノグリコシドに特定の代謝産物を加えることで、細菌の残留菌を排除できる可能性があることが示されています。この研究は、大腸菌や黄色ブドウ球菌を含むいくつかの細菌種を対象に実施されました。^[23]

ファージ療法は、適用可能な場合には抗生物質耐性を完全に回避できると考えられているが^{[24] [25]}、ファージ自体は持続状態を誘発する可能性がある。^[26]

• 創始者効果
• 人口ボトルネック

• 「持続細胞と HipA の作用モード」。2010 年 3 月 28 日時点のオリジナルよりアーカイブ。