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毒素-抗毒素系は、「毒素」とそれに対応する「抗毒素」から成り、通常は密接に関連した遺伝子によってコード化されている。毒素は通常タンパク質であり、抗毒素はタンパク質またはRNAである。毒素-抗毒素系は原核生物に広く分布しており、生物はしばしば複数のコピーを持っている。[2] [3]これらの系がプラスミド（伝達可能な遺伝要素）に含まれている場合、プラスミドを受け継いだ娘細胞のみが細胞分裂後に生き残る ことが保証される。娘細胞にプラスミドが存在しない場合、不安定な抗毒素は分解され、安定した毒性タンパク質が新しい細胞を殺します。これは「分離後殺傷」（PSK）として知られています。[4] [5]
毒素-抗毒素系は、通常、抗毒素が毒素を中和する方法によって分類されます。タイプ I の毒素-抗毒素系では、毒素をコードするメッセンジャー RNA (mRNA)の翻訳は、毒素 mRNA に結合する小さな非コード RNA抗毒素の結合によって阻害されます。タイプ II のシステムでは、毒性タンパク質は、抗毒素タンパク質の結合によって翻訳後に阻害されます。タイプ III の毒素-抗毒素系は、毒素タンパク質に直接結合してその活性を阻害する小さな RNA で構成されています。[6]あまり一般的ではありませんが、タイプ IV-VI もあります。[7]毒素-抗毒素遺伝子は、水平遺伝子伝達[8] [9]によって継承されることが多く、病原性細菌と関連しており、抗生物質耐性と毒性を付与するプラスミドで発見されています。[1]
染色体毒素-抗毒素システムも存在し、そのいくつかは、ストレスへの反応、細胞周期停止、プログラム細胞死の誘導などの細胞機能を果たすと考えられている。[1] [10]進化論的には、毒素-抗毒素システムは、宿主生物に利益をもたらすかどうかに関係なく、複製することが目的であるという点で利己的なDNAと見なすことができる。毒素-抗毒素システムの進化を説明する適応理論を提唱する者もいる。例えば、染色体毒素-抗毒素システムは、宿主ゲノムの大規模な欠失の継承を防ぐように進化した可能性がある。[11]毒素-抗毒素システムには、細胞株でのプラスミドの維持、抗生物質の標的、正の選択ベクターなど、いくつかのバイオテクノロジー用途がある。 [12]
生物学的機能
可動性DNAの安定化と適応性
上で述べたように、毒素-抗毒素システムはプラスミド依存モジュールとしてよく特徴付けられている。また、毒素-抗毒素システムはプラスミド排除モジュールとして進化したという説もある。同じ不適合グループからの2つのプラスミドを持つ細胞は、最終的にどちらかのプラスミドを持つ2つの娘細胞を生成する。これらのプラスミドの1つがTAシステムをコードしている場合、別のTAフリープラスミドシステムによる「置き換え」により、その継承が妨げられ、分離後の殺傷が誘発される。[13]この理論は、コンピュータモデリングによって裏付けられた。[14]毒素-抗毒素システムは、接合性トランスポゾンや温帯バクテリオファージなどの他の可動性遺伝要素にも見られ、これらの要素の維持と競合に関与している可能性がある。[15]
ゲノム安定化
毒素-抗毒素システムは細菌ゲノムにおける有害な大規模欠失を防ぐことができるが、大規模なコード領域の欠失は娘細胞にとって致命的であると言える。[11]コレラ菌では、スーパーインテグロンに位置する複数のII型毒素-抗毒素システムが遺伝子カセットの損失を防ぐことが示された。[18]
利他的な細胞死
mazEF は大腸菌やその他の細菌に見られる毒素-抗毒素遺伝子座で、飢餓、特にアミノ酸の欠乏に反応してプログラム細胞死を誘導すると提案された。[19]これにより細胞の内容物が放出され、近隣の細胞に吸収されるため、近縁種の死を防ぐ可能性があり、それによって死んだ細胞の包括適応度が増加する。これは利他主義の例であり、細菌コロニーが多細胞生物に似ていることを示している。[14]しかし、「mazEF媒介 PCD」はいくつかの研究によって大部分が反証されている。[20] [21] [22]
ストレス耐性
別の理論では、染色体の毒素-抗毒素システムは殺菌的ではなく静菌的になるように設計されているとされています。[23]たとえば、RelEは翻訳の全体的な阻害剤であり、栄養ストレス時に誘導されます。ストレス下で翻訳を停止することにより、細胞の栄養所要量が低下し、飢餓の可能性を減らすことができます。[24]しかし、 relBEを含むいくつかの毒素-抗毒素システムは、どのようなストレス条件下でも競争上の優位性を与えないことが示されています。[21]
依存症対策
プラスミド毒素-抗毒素システムの染色体ホモログが抗中毒モジュールとして機能し、子孫がプラスミドを失ってもそれがコードする毒素の影響を受けないようにするのではないかと提案されている。 [9]例えば、Erwinia chrysanthemiの染色体にコードされているccdA抗毒素の染色体コピーは、 F プラスミドにコードされているccdB毒素を中和することができ、したがって、そのようなプラスミドが失われたときに毒素の活性化を防ぐことができる。[25]同様に、E. coli O157:H7の染色体にコードされているataR抗毒素は、他の腸管出血性E. coliに見られるプラスミドにコードされているataT P毒素を中和することができる。[26]
ファージ保護
タイプIII毒素-抗毒素（AbiQ）システムは、バクテリオファージから細菌を利他的に保護することが示されている。[27] [28]感染中、バクテリオファージは転写と翻訳をハイジャックし、抗毒素の補充を妨げて毒素を放出し、「不完全感染」と呼ばれる状態を引き起こす可能性がある。[27] [28]同様の保護効果は、タイプI、 [29]タイプII、[30]タイプIV（AbiE）[31]毒素-抗毒素システム でも観察されている。
不完全誘導（Abi）は毒素-抗毒素系がなくても起こり得、他の種類のAbiタンパク質も多数存在する。このメカニズムはファージの複製を停止させ、全体の集団を危害から守る役割を果たす。[32]
抗菌持続性
細菌が抗生物質で攻撃されると、細胞の小さな特定のサブポピュレーションが「持続性」と呼ばれる現象によって治療に耐えることができます（耐性と混同しないでください）。[33]細菌静止特性のため、II型毒素-抗毒素システムは、細菌集団の一部を休眠状態に切り替えることで持続性の原因であると考えられてきました。[34]しかし、この仮説は広く否定されています。[35] [36] [37]
利己的なDNA
毒素-抗毒素システムは、遺伝子中心の進化論の一部として、利己的な DNA の例として使われてきました。毒素-抗毒素遺伝子座は、宿主生物を犠牲にして、自身の DNA を維持するためだけに機能すると理論化されています。[1] [38]したがって、染色体の毒素-抗毒素システムは何の役にも立たず、「ジャンク DNA」として扱うことができます。たとえば、大腸菌O157:H7の染色体にコード化されたccdABシステムは、その中毒性のために遅い速度ではありますが、負の選択を受けていることが示されています。[8]
システムの種類
タイプI
タイプ I 毒素-抗毒素システムは、補完的な抗毒素RNAと毒素mRNAの塩基対形成に依存しています。その後、mRNA の翻訳は、 RNase IIIによる分解、または毒素 mRNA のシャイン-ダルガルノ配列またはリボソーム結合部位の閉塞によって阻害されます。多くの場合、毒素と抗毒素は DNA の反対の鎖にコードされています。2つの遺伝子間の5'または3'重複領域は、補完的な塩基対形成に関与する領域であり、通常、19～23 の連続した塩基対です。[39]
タイプI系の毒素は、細胞膜を損傷することで毒性を付与する小さな疎水性タンパク質である。[1]タイプI毒素の細胞内標的はほとんど特定されていないが、これは細菌宿主にとって有毒なタンパク質の分析が難しいためと考えられる。[10]また、小さなタンパク質の検出は技術的な問題により困難であり、大規模分析で解決すべき問題が残っている。[40]
タイプ I システムには、第 3 のコンポーネントが含まれることがあります。よく特徴付けられているhok / sokシステムの場合、 hok毒素とsok抗毒素に加えて、 mokと呼ばれる第 3 の遺伝子があります。このオープンリーディングフレームは毒素のものとほぼ完全に重複しており、毒素の翻訳はこの第 3 のコンポーネントの翻訳に依存しています。[5]そのため、抗毒素と毒素の結合は単純化される場合があり、抗毒素は実際には第 3 の RNA に結合し、それが毒素の翻訳に影響します。[39]
システム例
タイプ II
タイプIIの毒素-抗毒素システムは、一般的にタイプIよりもよく理解されています。[39]このシステムでは、不安定なタンパク質抗毒素が安定した毒素にしっかりと結合してその活性を阻害します。[10]タイプIIの毒素-抗毒素システムの最大のファミリーはvapBCであり、[53]バイオインフォマティクス検索により、予測されるタイプII遺伝子座の37〜42％を占めることがわかりました。 [16] [17]タイプIIシステムはオペロンで構成され、抗毒素タンパク質は通常毒素の上流に位置し、抗毒素なしでの毒素の発現を防ぐのに役立ちます。[54]これらのタンパク質は典型的には100アミノ酸程度の長さで、[39]さまざまな方法で毒性を示します。例えば、CcdBはDNAジャイレースを毒化することでDNA複製に影響を及ぼします[55]一方、MazFファミリーの毒素は、細胞のmRNA [56] [57] tRNA [58] [59]またはrRNA [60]を特定の配列モチーフで切断するエンドリボヌクレアーゼです。最も一般的な毒性活性は、インターフェラーゼとしても知られるエンドヌクレアーゼとして作用するタンパク質です。 [61] [62]
TA の重要な特徴の 1 つは、自己調節です。抗毒素と毒素タンパク質の複合体は、TA 遺伝子の上流にあるオペレーターに結合します。これにより、TA オペロンが抑制されます。調節の鍵となるのは、(i) TA タンパク質の差動翻訳と (ii) TA タンパク質の差動タンパク質分解です。「翻訳応答モデル」で説明されているように、[63]発現の程度は抑制 TA 複合体の濃度に反比例します。TA 複合体の濃度は、全体的な翻訳速度に正比例します。翻訳速度が速いほど、TA 複合体が多くなり、TA mRNA の転写は少なくなります。翻訳速度が低いほど、TA 複合体が少なくなり、発現が高くなります。したがって、TA オペロンの転写発現は翻訳速度に反比例します。
タイプIIの毒素-抗毒素系には、第3のタンパク質が関与することがある。ω-ε-ζ（オメガ-イプシロン-ゼータ）系の場合、オメガタンパク質はDNA結合タンパク質であり、系全体の転写を負に制御する。[64]同様に、paaR2タンパク質はpaaR2-paaA2-parE2毒素-抗毒素系の発現を制御する。[65]他の毒素-抗毒素系では、第3の要素としてシャペロンが見られる。 [66]このシャペロンは抗毒素の適切な折り畳みに不可欠であり、抗毒素を同族シャペロンに依存するようにする。
システム例
タイプIII
| 毒素N_毒素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ToxN、タイプIII毒素-抗毒素システム | ||||||||
| パム | PF13958 | ||||||||
| |||||||||
タイプ III 毒素-抗毒素システムは、毒性タンパク質と RNA 抗毒素との直接的な相互作用に依存しています。タンパク質の毒性効果は RNA 遺伝子によって中和されます。[6]一例として、細菌性植物病原体Erwinia carotovoraの ToxIN システムがあります。毒性 ToxN タンパク質は約 170 アミノ酸長で、大腸菌に対して毒性があることが示されています。ToxN の毒性活性は、 36 ヌクレオチド モチーフ (AGGTGATTTGCTACCTTTAAGTGCAGCTAGAAATTC) の5.5 直接反復を持つ RNA である ToxI RNA によって阻害されます。 [27] [71] ToxIN の 結晶構造解析により、ToxN 阻害には三量体 ToxIN 複合体の形成が必要であり、3 つの ToxI モノマーが 3 つの ToxN モノマーに結合することがわかっています。複合体は広範なタンパク質-RNA 相互作用によって保持されます。[72]
タイプIV
タイプIV毒素-抗毒素システムは、2つのタンパク質から構成されるため、タイプIIシステムに似ています。タイプIIシステムとは異なり、タイプIV毒素-抗毒素システムの抗毒素は毒素の活性を打ち消し、2つのタンパク質は必ずしも直接相互作用するわけではありません。DarTG1とDarTG2は、DNAを改変するタイプIV毒素-抗毒素システムです。これらの毒素は、グアノシン塩基（DarT1毒素）またはチミジン塩基（DarT2毒素）にADP-リボースを付加し、これらの抗毒素は毒性修飾を除去します（グアノシンからのNADAR抗毒素、チミジンからのDarG抗毒素）。[73] [74] [75] [76]
タイプV
ghoSTはV型毒素-抗毒素システムであり、抗毒素（GhoS）がghoT mRNAを切断する。このシステムはII型システムmqsRAによって制御される。[77]
タイプVI
socABは、カウロバクター・クレセンタスで発見されたVI型毒素-抗毒素システムです。抗毒素SocAは、プロテアーゼClpXPによる毒素SocBの分解を促進します。[78]
タイプ VII
タイプVIIにはhha/tomB、tglT/takA、hepT/mntAシステムが含まれると提案されており、これらはすべてアミノ酸残基の翻訳後化学修飾によって毒素の活性を中和します。[79]
タイプVIII
タイプ VIII にはcreTAシステムが含まれます。このシステムでは、抗毒素creA がCRISPR-Cas システムのガイド RNA として機能します。creA ガイドと creAT プロモーター間の相補性が不完全なため、 Cas複合体は DNA を切断せず、代わりにその部位に留まり、RNA ポリメラーゼによるアクセスをブロックして、creT毒素 ( CRISPRiの自然な例) の発現を防ぎます。発現すると、creT RNA は希少なアルギニンコドン tRNA UCUを隔離し、翻訳を停滞させて細胞代謝を停止させます。[80]
バイオテクノロジーの応用
毒素-抗毒素システムのバイオテクノロジーへの応用は、いくつかのバイオテクノロジー組織によって実現され始めている。[12] [23]主な用途は、大規模な細菌細胞培養におけるプラスミドの維持である。hok / sok遺伝子座の有効性を調べる実験では、 β-ガラクトシダーゼを発現する挿入プラスミドの分離安定性は、毒素-抗毒素システムを欠く対照培養と比較して8〜22倍増加したことが判明した。 [81] [82]発酵などの大規模な微生物プロセスでは、プラスミド挿入を欠く子孫細胞は、プラスミドを受け継いだ細胞よりも適応度が高いことが多く、望ましい微生物に勝つことができる。毒素-抗毒素システムはプラスミドを維持し、それによって産業プロセスの効率を維持する。[12]
さらに、毒素-抗毒素系は将来の抗生物質のターゲットとなる可能性がある。病原体に対する自殺モジュールを誘導することは、増大する多剤耐性の問題と戦うのに役立つ可能性がある。[83]
プラスミドが挿入物を受け入れることを確実にすることは、DNAクローニングの一般的な問題である。毒素-抗毒素システムを使用すると、挿入された目的の遺伝子を含むプラスミドを取り込んだ細胞のみを積極的に選択し、挿入された遺伝子がない細胞を選別することができる。この応用の一例として、プラスミドベクターに組み込まれたccdBでコード化された毒素が挙げられる。[84]次に、目的の遺伝子がccdB遺伝子座に組み入れられ、毒性タンパク質の転写が不活性化される。したがって、プラスミドを含むが挿入物を含まない細胞はCcdBタンパク質の毒性効果により死滅し、挿入物を取り込んだ細胞のみが生き残る。[12]
もう1つの応用例としては、CcdB毒素とCcdA抗毒素の両方が挙げられます。CcdBは組み換え細菌ゲノムに存在し、CcdAの不活性化バージョンが線状化プラスミドベクターに挿入されます。挿入時に抗毒素を活性化する短い追加配列が目的の遺伝子に追加されます。この方法により、方向特異的な遺伝子挿入が保証されます。[84]
遺伝子組み換え生物は、研究中はあらかじめ決められたエリア内に封じ込められなければならない。[83]毒素-抗毒素システムは、制御された実験室環境以外では遭遇しないような実験室特有の増殖培地の不足など、特定の条件下では細胞の自殺を引き起こす可能性がある。 [23] [85]
参照
- 毒素-抗毒素データベース
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外部リンク
- RASTA – 細菌内の毒素と抗毒素の迅速な自動スキャン