排出ポンプ

排出ポンプは一般的に、外膜排出タンパク質、中間ペリプラズムタンパク質、内膜タンパク質、および膜貫通ダクトから構成されます。膜貫通ダクトは細胞の外膜に位置しています。このダクトは、ペリプラズム膜タンパク質と膜貫通トランスポーターという2つのタンパク質にも結合しています。ペリプラズム膜タンパク質と内膜タンパク質は、ダクト（チャネル）の開閉を制御するために結合しています。毒素がこの内膜タンパク質に結合すると、内膜タンパク質は生化学的カスケードを引き起こし、ペリプラズム膜タンパク質と外膜タンパク質にシグナルを伝達してチャネルを開き、毒素を細胞外に排出します。このメカニズムは、内膜トランスポーターによる毒素とH+イオンの交換によって生じる、エネルギー依存性のタンパク質間相互作用を利用しています。^{[ 8 ]} AcrAB-TolCポンプの 完全な組み立てられたin vitroおよびin vivo構造は、cryoEM ^{[ 9 ]およびcryoET [ 10 ] [ 11 ]}によって解明されている。

抗生物質は排出系にとって臨床的に最も重要な基質であるが、ほとんどの排出ポンプはおそらく他の自然な生理機能も持っている。例としては以下のようなものがある。

• 大腸菌のAcrAB排出システムは、胆汁酸や脂肪酸を排出して毒性を低下させる生理的役割を担っている。^{[ 12 ]}
• Streptomyces pristinaespiralisの MFS ファミリー Ptr ポンプは、プリスチナマイシン I および II の産生を開始する際に、この生物の自己免疫ポンプとして機能するようです。^{[ 13 ]}
• 大腸菌のAcrAB–TolCシステムは、大腸菌膜におけるカルシウムチャネル成分の輸送に関与していると考えられている。^{[ 14 ]}
• MtrCDEシステムは、淋菌の直腸分離株において糞便脂質に対する耐性を与えることで保護的な役割を果たしている。^{[ 15 ]}
• Erwinia amylovoraのAcrAB排出システムは、この生物の病原性、植物（宿主）への定着、および植物毒素に対する耐性にとって重要である。^{[ 16 ]}
• P. aeruginosaの MexXY-OprM 多剤排出システムの MexXY 成分は、PA5471 遺伝子産物を介してリボソームを標的とする抗生物質によって誘導される。^{[ 17 ]}
• 排出ポンプもバイオフィルム形成に役割を果たしていることが示されている。しかし、そのようなポンプの基質、および排出活性の変化がバイオフィルム形成に直接的または間接的に影響を与えるかどうかは、まだ解明されていない。^{[ 18 ]}

排出系が天然基質以外の多数の化合物を認識できるのは、基質認識が古典的な酵素-基質認識やリガンド-受容体認識のように明確な化学的性質に基づくのではなく、疎水性、芳香族性、イオン化性といった物理化学的性質に基づいているためと考えられる。ほとんどの抗生物質は両親媒性分子（親水性と疎水性の両方の性質を持つ）であるため、多くの排出ポンプによって容易に認識される。

排出機構が抗菌薬耐性に及ぼす影響は大きく、これは通常、以下の理由によるものと考えられています。

• 排出ポンプをコードする遺伝要素は染色体および/またはプラスミド上にコードされている可能性があり、それぞれ固有（自然）耐性と獲得耐性の両方に寄与する。固有耐性機構として、排出ポンプ遺伝子は敵対的な環境（例えば、抗生物質の存在下）でも生存できるため、これらの遺伝子を過剰発現する変異体を選択できる。プラスミドやトランスポゾンなどの輸送可能な遺伝要素上に存在することも、微生物にとって有利であり、遠縁の種間で排出遺伝子を容易に拡散させることができる。^{[ 19 ]}
• 抗生物質は、一部の排出ポンプの発現の誘導剤および調節剤として作用する可能性がある。^{[ 17 ]}
• 特定の細菌種において複数の排出ポンプが発現すると、一部の多剤排出ポンプの共通基質を考慮すると、広範囲の耐性につながる可能性があり、1つの排出ポンプが広範囲の抗菌剤に対する耐性を付与する可能性がある。^{[ 3 ]}