分子センサー

分子センサーまたは化学センサーは、分析対象物を感知して検出可能な変化または信号を生成するために使用される分子構造（有機または無機錯体）です。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}化学センサーの作用は分子レベルで起こる相互作用に依存しており、通常は溶液、空気、血液、組織、廃水、飲料水などの特定のマトリックス中の化学種の活性の継続的なモニタリングを伴います。化学センサーの応用は化学センシングと呼ばれ、分子認識の一形態です。すべての化学センサーは、シグナル部分と認識部分を含むように設計されており、これらは直接または何らかのコネクタまたはスペーサを介して互いに接続されています。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}シグナルは多くの場合、光学的電磁放射であり、センサーの紫外線および可視光の吸収または発光特性のいずれか（または両方）の変化を引き起こします。化学センサーは電気化学に基づいている場合もある。低分子センサーは化学センサーと関連している。しかし、これらは従来、構造的に単純な分子であると考えられており、分析化学においてイオンを錯形成するためのキレート分子を形成する必要性を反映している。化学センサーはバイオセンサーの合成類似体であり、違いはバイオセンサーが抗体、アプタマー、または大きな生体高分子などの生物学的受容体を組み込んでいる点である。

化学センサーは、物質またはエネルギーの存在を知らせる合成由来の分子を指します。化学センサーは分析装置の一種とみなすことができます。化学センサーは日常生活で使用されており、化学、生化学、免疫学、生理学などのさまざまな分野、および医療全般、例えば血液サンプルの集中治療分析などに応用されています。化学センサーは、溶液中の単一の分析対象物またはそのような種の混合物を検出/知らせるように設計できます。^{[ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}これは、単一の測定または連続モニタリングの使用によって達成できます。シグナル部分は信号変換器として機能し、情報（化学センサーと分析対象物の間の認識イベント）を明確かつ再現性のある方法で光学応答に変換します。

最も一般的には、変化（信号）は、電磁スペクトルの異なる波長が使用される吸収または発光に見られる光物理的特性など、化学センサーのさまざまな物理的特性を測定することによって観察されます。 ^{[ 12 ] [ 13 ]}その結果、ほとんどの化学センサーは、比色（基底状態）または発光（励起状態、蛍光またはリン光）のいずれかであると説明されます。比色化学センサーは、吸収強度と波長、またはキラリティ（円偏光とCD分光法を使用）などの吸収特性（紫外可視分光法を使用して記録）の変化を引き起こします。^{[ 14 ]}

対照的に、発光化学センサーの場合、蛍光分光法を使用して分析物を検出すると、蛍光励起スペクトルまたは発光スペクトルにスペクトル変化が生じ、これは蛍光光度計を使用して記録されます。^{[ 15 ]}このような変化は、化学センサーの励起状態寿命、蛍光の量子収率、偏光などの他の励起状態特性にも発生する可能性があります。ほとんどの蛍光分光計では、低濃度（約10⁻⁶ M未満）で蛍光検出が可能です。これにより、センサーを光ファイバーシステム内で直接使用できるという利点があります。化学センサーの使用例としては、血液含有量、薬物濃度などを環境サンプルで監視することが挙げられます。イオンと分子は、生物学的および化学的プロセスに関与または影響を与える生物学的および環境システムで豊富に存在します。^{[ 16 ]}こうした分析対象物に対するプローブとしての分子化学センサーの開発は、中小企業と大手製薬会社や化学会社の両方が関わる、年間数十億ドル規模のビジネスである。

化学センサーは、ゲストの存在を観察できるように、分子認識と何らかのレポーターの組み合わせを説明するために最初に使用されました（分析物とも呼ばれます。上記参照）。^{[ 17 ]}化学センサーは、シグナル伝達部分と分子認識部分（結合部位または受容体とも呼ばれます）を含むように設計されています。これら2つのコンポーネントの組み合わせは、統合、ねじれ、または間隔を置くなど、さまざまな方法で実現できます。化学センサーは、分子認識に依存する超分子化学の分野内の分子診断の領域の主要なコンポーネントと考えられています。超分子化学の観点から、化学センシングはホスト-ゲスト化学の例であり、ホスト部位（センサー）にゲスト（分析物）が存在すると、リアルタイムで監視できる認識イベント（センシングなど）が発生します。これには、水素結合、双極子相互作用、静電相互作用、溶媒嫌性効果、金属キレート化など、あらゆる種類の結合相互作用を利用して、分析対象物を受容体に結合させる必要があります。認識/結合部位は、ゲスト/分析対象物の選択性と効率的な結合を担っており、これはリガンドのトポロジー、ターゲットの特性（イオン半径、分子サイズ、キラリティ、電荷、配位数、硬度など）、および溶媒の性質（pH、イオン強度、極性）に依存します。化学センサーは通常、ターゲット種と可逆的に相互作用できるように開発されており、これは連続モニタリングの前提条件です。

蛍光などの光学的信号法は感度と選択性が高く、リアルタイム応答と局所観察のためのプラットフォームを提供します。化学センサーは、標的化（つまり、特定の種を認識して結合できる）とさまざまな濃度範囲に対する感度の両方を持つように設計されているため、細胞レベルでの実際のイベントを観察するために使用できます。各分子は選択的に測定できる信号/読み出しを生み出すことができるため、化学センサーは非侵襲的であると言われることが多く、その結果、生細胞内などの生物学的物質内での応用で大きな注目を集めています。細胞機能と特性を観察するために、Ca(II)、Zn(II)、Cu(II)などの生理学的に重要な陽イオン^{[ 18 ]}や陰イオン^{[ 19 ] 、生体分子[ 20 ] [ 21 ]}などの細胞内のイオンフラックス濃度と輸送のモニタリングを含む、多くの化学センサーの例が開発されています。

金属カチオン^{[ 22 ]}やアニオン^{[ 23 ] [ 24 ]}などの適切なゲストを選択的に認識するためのリガンドの設計は、超分子化学の重要な目標であった。超分子分析化学という用語は、分子センサーを分析化学に応用することを説明するために最近作られた。^{[ 25 ]}小さな分子センサーは化学センサーに関連している。しかし、これらは従来、構造的に単純な分子であると考えられており、分析化学でイオンを錯形成するためのキレート分子を形成する必要性を反映している。

化学センサーという概念が初めて定義されたのは1980年代だが、蛍光化学センサーの最初の例としては、1867年に蛍光配位子／キレートを用いてアルミニウムイオンの検出法を開発したフリードリヒ・ゴッペルスローダーが挙げられる。この研究とその後の研究が、現代分析化学の基礎を築いた。

1980年代には、Anthony W. Czarnik ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]、A. Prasanna de Silva [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]、Roger Tsien [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]らが著書『Fluorescent Chemosensors} for ^{Ion and Molecule Recognition 』の中で}化学センシングの^{開発に着手しました。彼ら}は、溶液中および生体細胞内のイオンや分子に対する様々なタイプの発光プローブの分析に焦点を当て、リアルタイムアプリケーションに取り組みました。^{[ 35 ]} Czarnikは、分析対象物に結合して可逆的なシグナル応答を提供する合成化合物を説明するために「化学センサー」という用語を導入しました。 ^{[ 36 ]}ツィエンは、生物学への応用を目的とした蛍光タンパク質の開発と研究により、この研究分野の研究と発展をさらに進め、2008年にノーベル化学賞を受賞しました。1970年代後半のリン・ソウザによるアルカリ金属イオンの検出に関する研究は、蛍光センシング設計における超分子化学の使用の最初の例の1つにつながった可能性があります^{[ 37 ]} 、フランスのボルドー第1大学のJ.-M.レーン、H.ブア・ローラン、および共同研究者による研究も同様です。 ^{[ 38 ]}遷移金属イオンのPETセンシングの開発は、L.ファブリッツィらによって開発されました。^{[ 39 ]}

化学センシングでは、共有結合スペーサーを介して受容体に結合した蛍光体の使用は、現在では一般的に蛍光体-スペーサー-受容体原理と呼ばれています。このようなシステムでは、センシングイベントは通常、キレート化誘起蛍光増強（CHEF） ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}および光誘起電子移動（PET）^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}メカニズムによる化学センサーシステムの光物理的特性の変化によって説明されます。原理的には、2つのメカニズムは同じ考えに基づいています。伝達経路は、電子豊富な受容体から電子不足の蛍光体への空間を介した電子移動の形をとります（空間を介して）。これにより、蛍光消光（能動的電子移動）が起こり、分析対象物がない場合、両方のメカニズムで化学センサーからの発光が「オフ」になります。しかし、分析対象物と受容体との間にホスト・ゲスト複合体が形成されると、情報伝達経路が遮断され、蛍光色素からの蛍光発光が増強、すなわち「オン」になる。言い換えれば、分析対象物が認識されると、蛍光強度と量子収率が向上する。

蛍光体受容体は化学センサー内に組み込むこともできます。これにより発光波長が変化し、多くの場合、色の変化が生じます。検出イベントによって肉眼で見える信号が形成される場合、このようなセンサーは通常、比色式と呼ばれます。フッ化物などのイオン用の比色式化学センサーの例が数多く開発されています。^{[ 40 ]} pH指示薬は、プロトン用の比色式化学センサーと考えることができます。このようなセンサーは、他の陽イオン、陰イオン、タンパク質や炭水化物などのより大きな有機分子や生体分子用に開発されています。^{[ 41 ]}

化学センサーはナノサイズの分子であり、生体内での応用には無毒であることが求められます。化学センサーは、分析対象物質の認識に直接応答して測定可能な信号を発する必要があります。したがって、信号応答はセンシングイベントの大きさ（ひいては分析対象物質の濃度）に直接関係します。一方、シグナル伝達部分は信号変換器として機能し、認識イベントを光学的応答に変換します。認識部分は、分析対象物質に選択的かつ可逆的に結合する役割を担います。結合部位が「不可逆的な化学反応」である場合、その指示薬は蛍光化学量計、または蛍光プローブと呼ばれます。

センサーが機能するためには、2つの部分の間で活発な通信経路が開かれている必要があります。比色化学センサーでは、通常、受容体とトランスデューサーが構造的に統合されていることが前提となります。発光/蛍光化学センシングでは、これら2つの部分は「間隔を空けて」配置するか、共有結合スペーサーで接続することができます。このような蛍光化学センサーの場合、通信経路は電子移動またはエネルギー移動を介します。受容体と分析対象物との間のホスト-ゲスト認識の有効性は、受容体部分の設計など、いくつかの要因に依存します。受容体部分の設計の目的は、対象分析対象物の構造的性質、およびセンシングイベントが発生する環境の性質（例えば、生体試料中の媒体の種類、すなわち血液、唾液、尿など）にできるだけ適合させることです。このアプローチの拡張として、分子ビーコンの開発がある。これは、蛍光シグナル伝達に基づくオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションプローブであり、認識またはセンシングイベントは、Förster共鳴エネルギー移動（FRET）メカニズムを利用した発光の増強または減少によって伝達される。

すべての化学センサーは、シグナル伝達部分と認識部分を含むように設計されています。これらは、シグナル伝達イベントに関与するメカニズムに応じて、直接統合されるか、短い共有結合スペーサーで接続されます。化学センサーは、センサーと分析対象物の自己組織化に基づいて構築できます。このような設計の例として、（指示薬）置換アッセイIDAがあります。 ^{[ 42 ]}クエン酸イオンやリン酸イオンなどの陰イオン用のIDAセンサーが開発されており、これらのイオンは指示薬ホスト複合体中の蛍光指示薬を置換することができます。^{[ 5 ]}いわゆるUT味覚チップ（テキサス大学）は、プロトタイプの電子舌であり、超分子化学とシリコンウェハと固定化された受容体分子に基づく電荷結合素子を組み合わせています。

アルカリ金属イオン（Li+、Na+、K+など）やアルカリ土類金属イオン（Mg2+、Ca2+など）などのイオンに対する化学センサーのほとんどの例は、センサーがこれらのイオンと錯体を形成していないときに、化学センサーの蛍光体成分の励起状態が電子移動によって消光されるように設計されています。そのため、発光は観察されず、センサーは「オフ」になっていると言われることがあります。センサーをカチオンと錯体を形成すると、電子移動の条件が変化し、消光プロセスがブロックされ、蛍光発光が「オン」になります。PETの確率は、システムの全体的な自由エネルギー（ギブズ自由エネルギーΔG）によって決まります。PETの駆動力はΔGETで表され、電子移動の自由エネルギーの全体的な変化は、Rehm-Weller方程式を使用して推定できます。^{[ 43 ]}電子移動は距離に依存し、スペーサーの長さが増加するにつれて減少します。電荷を持たない種間の電子移動による消光は、ラジカルイオン対の形成につながります。これは、一次電子移動と呼ばれることもあります。PET の後に起こる可能性のある電子移動は、「二次電子移動」と呼ばれます。キレート増強消光 (CHEQ) は、CHEF で見られる逆の効果です。^{[ 44 ]} CHEQ では、ホスト-ゲスト形成時に、化学センサーの蛍光発光が、元の「フリー」センサーで見られたものと比較して減少することが観察されます。電子移動は方向性があるため、このようなシステムは PET 原理によっても説明されており、受容体から蛍光体への PET の増強と消光の度合いの増加として説明されています。このような効果は、カルボン酸塩やフッ化物などの陰イオンの検出で実証されています。 ^{[ 45 ]}

物理学、生命科学、環境科学の科学者によって、数多くの化学センサーが開発されてきました。認識イベントに応じて蛍光発光が「オフ」から「オン」に切り替わるという利点により、化学センサーは「夜間のビーコン」に例えられます。このプロセスは可逆的であるため、発光増強は濃度に依存し、高濃度（受容体が完全に結合した状態）でのみ「飽和」します。したがって、発光（強度、量子収率、場合によっては寿命）と分析対象物の濃度との間に相関関係を見出すことができます。慎重な設計と通信経路の性質の評価により、「オンオフ」スイッチング、または「オンオフオン」または「オフオンオフ」スイッチングを利用した同様のセンサーが設計されています。量子ドット、ナノ粒子、またはポリマーなどの表面への化学センサーの組み込みも、急速に発展している研究分野です。^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}蛍光センシングは電気化学的手法とも組み合わされており、両方の方法の利点をもたらしている。^{[ 49 ]}蛍光発光をオンまたはオフに切り替える原理で動作する化学センサーの他の例としては、Förster共鳴エネルギー移動（FRET）、内部電荷移動（ICT）、ねじれ内部電荷移動（TICT）、金属ベースの発光（ランタニド発光など）、^{[ 50 ] [ 51 ]}エキシマーおよびエキシプレックス発光、凝集誘起発光（AIE）などがある。^{[ 52 ] [ 53 ]}化学センサーは、外部刺激の使用によって「オン」状態と「オフ」状態を切り替えることができる分子の最初の例の1つであり、合成分子機械に分類することができ、2016年にジャン＝ピエール・ソヴァージュ、フレイザー・ストッダート、バーナード・L・フェリンガにノーベル化学賞が授与されました。

化学センシングで使用されるこれらの設計原理の応用は、分子論理ゲート模倣体（MLGM）の開発への道も開いた^{[ 54 ] [ 55 ]。}これは、1993年にde SilvaらがPETベースの蛍光化学センサーを使用して初めて提案した^{[ 56 ]。}分子は、1つ以上の物理的または化学的入力に基づいて論理演算を実行するブール代数に従って動作するように作られてきた。この分野は、単一の化学入力に基づく単純な論理システムの開発から、複雑で連続的な演算を実行できる分子の開発へと進歩した。

化学センサーは、金属系ナノ粒子、量子ドット、炭素系粒子などの粒子やビーズ、あるいはポリマーなどの軟質材料に表面機能化によって組み込まれ、様々な用途への応用が可能となっている。

他の受容体は特定の分子ではなく、分子化合物のクラスに感度があり、これらの化学センサーはアレイ（またはマイクロアレイ）ベースのセンサーに使用されます。アレイベースのセンサーは、異なる受容体による分析対象物の結合を利用します。一例として、オーク樽で熟成中のスコッチウイスキーに蓄積される複数のタンニン酸のグループ分析が挙げられます。グループ分析の結果は熟成期間との相関を示しましたが、個々の成分では相関は見られませんでした。同様の受容体は、ワイン中の酒石酸塩の分析にも使用できます。

化学センサーの細胞イメージングへの応用は特に有望である。なぜなら、現在ではほとんどの生物学的プロセスが、共焦点蛍光顕微鏡や超解像顕微鏡などのイメージング技術を用いてモニタリングされているからである。

サキシトキシンは貝類に含まれる神経毒であり、化学兵器でもある。この化合物の実験用センサーは、再びPETに基づいている。サキシトキシンがセンサーのクラウンエーテル部分と相互作用すると、蛍光体へのPETプロセスが停止し、蛍光がオフからオンに切り替わる。^{[ 4 ]}特異なホウ素部分により、電磁スペクトルの可視光領域で蛍光が発生する。

化学センサーは、化学、生化学、免疫学、生理学、医学、地雷探知にも応用されています。^{[ 57 ]} 2003年、Czarnikは、糖尿病患者の血糖値を追跡するために化学センサーを使用する方法を概説し、他の人々の貢献とともに、FDA承認の埋め込み型連続血糖モニターを作成しました。^{[ 58 ] [ 59 ]}

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