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| 臨床データ | |
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| 商号 | ペパクスト、ペパクスティ |
| その他の名前 | メルフルフェン、4-[ビス-(2-クロロエチル)アミノ] -L-フェニルアラニン-4-フルオロ-L-フェニルアラニンエチルエステル、J1 [1] [2] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 加水分解 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 24 H 30 Cl 2 F N 3 O 3 |
| モル質量 | 498.42 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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メルファランフルフェナミドは、ペパクストやペパクスティというブランド名で販売されており、多発性骨髄腫の治療に使用される抗癌剤です。[6] [7]
最も一般的な副作用としては、疲労、吐き気、下痢、体温上昇、呼吸器感染症などがある。[6] [8]
メルファランフルフェナミドは、2021年2月に米国で医療用として承認されました[7] [9] [8]。また、2022年8月には欧州連合で承認されました[5]。
医療用途
米国では、市場撤退前、メルファランフルフェナミドは、デキサメタゾンとの併用で、再発性または難治性の多発性骨髄腫の成人患者、少なくとも4種類の治療を受けたことがあり、少なくとも1種類のプロテアソーム阻害剤、1種類の免疫調節剤、および1種類のCD-38標的モノクローナル抗体に抵抗性を示す再発性または難治性の多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されていました。[6] [7] [8]
欧州連合では、メルファランフルフェナミドはデキサメタゾンとの併用で、少なくとも3種類の治療を受け、少なくとも1種類のプロテアソーム阻害剤、1種類の免疫調節剤、および1種類の抗CD38モノクローナル抗体に抵抗性を示し、最後の治療中または治療後に病気の進行が認められた多発性骨髄腫の成人の治療に適応があります。[5]
代謝
メルファランフルフェナミドはアミノペプチダーゼ加水分解とN-マスタードによる自発的加水分解によって代謝される。[10]
起源と発展
メルファランフルフェナミドは、50年以上前に開発されたアルキル化剤のグループに属する、広く使用されている古典的な化学療法剤であるメルファランを腫瘍細胞内に標的送達するペプチダーゼ強化細胞毒性（PEnC）です。それ以来、メルファランに関するかなりの臨床経験が蓄積されてきました。活性または選択性を高めるように設計されたメルファランの多数の誘導体が開発され、 in vitroまたは動物モデルで研究されました。[11]メルファランフルフェナミドは、ペプチケミオと呼ばれるアルキル化ペプチドカクテルの以前の経験に一部基づいて合成されました[12]
薬理学
メルファランと比較すると、メルファランフルフェナミドは、ヒト癌のいくつかのモデルにおいて、試験管内および生体内で有意に高い活性を示す。 [1] [2] [13] [14] [15] [12] [16] [17]ダナファーバー癌研究所 で実施された前臨床研究では、メルファランフルフェナミドが、従来の治療（メルファランを含む）に耐性のある多発性骨髄腫細胞株でもアポトーシスを誘導することが実証された。 [16]異種移植動物における 生体内効果も観察されており、M Chesi らが多発性骨髄腫の独自の遺伝子組み換えマウスモデルで確認した結果は、臨床的有効性を予測できると考えられている。[18]
構造
化学的には、この薬はメルファランとアミノ酸 4-フルオロ-L-フェニルアラニンからなるジペプチドのエチルエステルとして最もよく説明されます。
薬物動態
血漿サンプルの薬物動態分析では、メルファランが急速に形成され、注入中はメルファランフルフェナミドの濃度を上回ることが示されました。メルファランフルフェナミドは注入後、急速に血漿から消失しましたが、メルファランは通常、注入終了の数分後にピークに達しました。これは、メルファランフルフェナミドが血管外組織に迅速かつ広範囲に分布し、そこでメルファランが形成され、その後血漿に再分布することを示唆しています。[1]
血漿から急速に消失するのは、加水分解酵素によるものと考えられる。[19] Zn(2+)依存性エクトペプチダーゼ（アラニンアミノペプチダーゼとも呼ばれる）は、N末端に中性アミノ酸を持つタンパク質やペプチドを分解する。アミノペプチダーゼNは腫瘍で過剰発現することが多く、さまざまなヒト癌の増殖と関連していることから、抗癌治療の適切な標的となることが示唆されている。[20]
副作用
ヒトの第1相試験では、低用量では用量制限毒性（DLT）は観察されませんでした。50 mgを超える用量では、可逆的な好中球減少症および血小板減少症が観察され、特に重度の前治療を受けた患者で顕著でした。[1]これらの副作用は、一般的なアルキル化剤を含むほとんどの化学療法に共通しています。
薬物相互作用
薬物相互作用に関する研究は報告されていない。いくつかの試験管内研究では、メルファランフルフェナミドは標準的な化学療法や標的薬剤とうまく併用できる可能性があることが示されている。[21] [16]
治療効果
フェーズ1/2試験では、標準治療に反応しない固形腫瘍患者において、反応評価により大多数の患者で病状の安定化が示された。[1] [17]再発性および難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者では、従来の治療が奏効しなかった、以前に多くの治療を受けたRRMM患者において有望な効果が見られ、無増悪生存期間の中央値は9.4か月、奏効期間は9.6か月であった。[22]
歴史
有効性は、多施設共同単群試験であるHORIZON（NCT02963493）で評価されました。[6]適格患者は、再発性難治性多発性骨髄腫である必要がありました。[6]患者は、疾患進行または許容できない毒性が現れるまで、28日サイクルごとに、1日目にメルファランフルフェナミド40 mgを静脈内投与され、1、8、15、22日目にデキサメタゾン40 mg（75歳以上の患者には20 mg）を経口投与されました。[6]有効性は、以前に4種類以上の治療を受け、少なくとも1種類のプロテアソーム阻害剤、1種類の免疫調節剤、およびCD38標的抗体に難治性であった97人の患者のサブグループで評価されました。[6]米国食品医薬品局（FDA）は、多発性骨髄腫の成人157人を対象とした臨床試験の結果に基づいてメルファランフルフェナミドを承認した。[8]この試験は、スペイン、フランス、イタリア、米国の4か国17施設で実施された。[8]
FDAは優先審査および希少疾病用医薬品プログラムに基づき、メルファランフルフェナミドの申請を承認した。[6] [23]
2021年10月、オンコペプチドAB社は、OCEAN試験のデータでITT群におけるポマリドミドと比較して全生存率に改善が見られなかったことを受けて、米国市場からペパクストを撤退させると発表しました（メルファランフルフェナミド群19.8ヶ月対ポマリドミド群25.0ヶ月、HR 1.10、95% CI 0.85–1.44、p = 0.47）。[24] [25]
社会と文化
法的地位
2022年6月、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、多発性骨髄腫の治療を目的とした医薬品ペパクスティの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[26]この医薬品の申請者はオンコペプチドABである。[26]メルファランフルフェナミドは、2022年8月に欧州連合で医療用として承認された。[5] [27]
名前
メルファランフルフェナミドは国際一般名（INN）である。[28]
参考文献
- ^ abcde Berglund Å、Ullén A、Lisyanskaya A、Orlov S、Hagberg H、Tholander B、他 (2015 年 12 月)。「進行性固形腫瘍悪性腫瘍患者に 3 週間ごとに投与されるペプチダーゼ増強アルキル化剤メルフルフェンのヒト初となる第 I/IIa 相臨床試験」。Investigational New Drugs。33 ( 6): 1232–1241。doi : 10.1007 /s10637-015-0299-2。PMID 26553306。S2CID 8207569 。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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外部リンク
- ClinicalTrials.govの「再発性難治性多発性骨髄腫患者におけるデキサメタゾンと併用したメルファラン フルフェナミド (メルフルフェン) の研究 (HORIZON)」の臨床試験番号NCT02963493
