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| エイリアス | MYBPC3、CMD1MM、CMH4、FHC、LVNC10、MYBP-C、ミオシン結合タンパク質C、心臓、cMyBP-C、ミオシン結合タンパク質C3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600958; MGI : 102844;ホモロジーン：215;ジーンカード：MYBPC3; OMA :MYBPC3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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心臓型ミオシン結合タンパク質Cは、ヒトではMYBPC3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]このアイソフォームは、ヒトおよびマウスの発達中に心筋でのみ発現し、[6]遅骨格筋（MYBPC1）および速骨格筋（MYBPC2 ）で発現するものとは異なる。
構造
cMyBP-Cは1273個のアミノ酸からなる140.5 kDaのタンパク質である。[7] [8] [9] cMyBP-Cはミオシン関連タンパク質であり、横紋筋のAバンドのクロスブリッジベアリングゾーン（C領域）内のMラインの両側に200 nmにわたって伸び、ミオシン太フィラメント骨格に沿って43 nm間隔で結合する。[10]太フィラメントに沿ったcMyBP-Cのおおよその化学量論は、ミオシン分子9～10個あたり1個、または太フィラメントあたり37個のcMyBP-C分子である。[11]ミオシンに加えて、cMyBP-Cはチチンとアクチンにも結合する。[12] [13]心筋で発現するcMyBP-Cアイソフォームは、骨格筋の遅筋および速筋（それぞれMYBPC1およびMYBPC2）で発現するものとは、（1）N末端に追加の免疫グロブリン（Ig）様ドメイン、（2）2番目と3番目のIgドメイン間のリンカー領域、および（3）6番目のIgドメインに追加のループという3つの特徴で異なります。[14] cMyBP-Cは、サルコメアの構造内の正常な秩序、フィラメントの長さ、および格子間隔に必要であると思われます。[15] [16]
関数
cMyBP-Cは胚発生中の筋節形成には必須ではないが、筋節の組織化と正常な心臓機能の維持に極めて重要である。cMyBP-Cの欠損（Mybpc3標的ノックアウトマウス）は重度の心臓肥大、心臓体重比の上昇、心室の拡大、筋原線維のCa2+感受性の上昇、拡張機能と収縮機能の低下を引き起こす。[17] [18] [19]組織学的には、Mybpc3標的ノックアウト心臓は、肥大型心筋症患者に類似した心筋細胞の乱れと間質線維化の増加を伴う構造的再編成を示すが、心筋細胞の形状や大きさに明らかな変化は認められない。超微細構造検査では、隣接する筋原線維の横方向の配列が失われ、Z線がずれていることが明らかになった。[17] [18] [20] [21]
cMyBP-Cは心臓収縮のブレーキとして作用すると考えられ、cMyBP-Cノックアウトマウスでは負荷時の収縮、パワー、サイクリング運動がすべて増加する。[22]この考えと一致して、cMyBP-Cノックアウトマウスは異常な収縮期経過を示し、生体内では弾性率の経過が短縮し、ピーク弾性率が低下する[23]。また、単離した皮を剥いだ心臓線維では力の発現が加速する[24] 。これは、正常な駆出を維持するためにはcMyBP-Cがクロスブリッジを拘束する必要があることを示唆している。
cMyBP-Cはミオシンとアクチンの相互作用の位置を制御し、ミオシンS1ヘッドのテザーとして機能してその可動性を制限する。その結果、形成されるクロスブリッジの数が減少し、ミオシンS2ドメインと相互作用するN末端C1-M-C2領域により力の発生が妨げられる。[25] [26] [27] [28]さらに、cMyBP-Cは短いサルコメア長での心臓収縮の調節に寄与し、拡張期の完全な弛緩に必要である。[19] [29]
cMyBP-C とその結合パートナーとの相互作用は、その翻訳後修飾の状態によって異なります。cMyBP-C の M モチーフには、少なくとも 3 つの詳細に特徴付けられたリン酸化部位 (Ser273、282、302。番号はマウスの配列を示します) が局在しており、階層的な順序でタンパク質キナーゼによって標的とされます。脱リン酸化状態では、cMyBP-C は主にミオシン S2 に結合し、クロスブリッジの形成を抑制しますが、β アドレナリン刺激に反応してcAMP依存性タンパク質キナーゼ ( PKA ) を活性化してリン酸化されると、アクチンへの結合を促進し、クロスブリッジの形成を促進し、力の発現を高め、弛緩を促進します。[30]これまでにMモチーフでcMyBP-Cをリン酸化することが同定されているタンパク質キナーゼは、PKA、[31] [32] [33] [34] [35] Ca 2+ /カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）、[36] リボソームs6キナーゼ（RSK）、[37]タンパク質キナーゼD（PKD）、[38] [39]およびタンパク質キナーゼC（PKC）である。[34]さらに、GSK3βは、ヒト心筋のSer133（マウスSer131）にあるプロリンアラニンに富むアクチン結合部位のMドメイン外でcMyBP-Cをリン酸化することが別のタンパク質キナーゼとして記載されている。[40]リン酸化は正常な心臓機能とcMyBP-Cの安定性に必要であり、[41] [42]ヒトおよび実験的心不全ではcMyBP-Cの全体的なリン酸化レベルが低下している。[43] [44] cMyBP-Cにはタンパク質全体に起こる他の翻訳後修飾も存在し、アセチル化、[45]シトルリン化、[46] S-グルタチオン化、[47] [48] [ 49] [50] S-ニトロシル化[51]およびカルボニル化など、まだ十分に特徴付けられていない。[52]
遺伝学
ヒトMYBPC3 cDNAのクローニングとヒト染色体11p11.2への遺伝子の局在は、cMyBP-Cの構造と機能の解明に役立っています。[53]そのため MYBPC3は、Schwartzのグループによって最初にマッピングされた肥大型心筋症のCMH4遺伝子座の「最良」の候補遺伝子となりました。 [54]肥大型心筋症の家族で分離するMYBPC3変異が特定されています。[55] [56]したがってMYBPC3は、 β-ミオシン重鎖をコードするMYH7、心臓トロポニンTとα-トロポミオシンをコードするTNNT2とTPM1に続く、肥大型心筋症の4番目の遺伝子であり、肥大型心筋症（HCM）をサルコメアの疾患として特徴づけています。 MYBPC3の切断変異がHCMの主な原因である。[57]
現在までにMYBPC3の変異が約350個特定されており、その大部分はタンパク質の切断、読み枠のシフト、および早期終止コドンを引き起こしている。[58] [59] MYBPC3の変異は拡張型心筋症[60]や左室非緻密化心筋症[ 61]など、さまざまな形態の心筋症を引き起こす可能性があるため、遺伝学的研究では遺伝子型と表現型の間に大きな重複があることが明らかになっている。拡張型心筋症の孤立性または家族性症例の患者では、MYBPC3の変異は既知の変異の中で2番目に多い数であった。[60]さらに、タンパク質の切断につながる25bpのイントロンMYBPC3欠失は南インドの人口の4％に存在し、心不全を発症するリスクが高いことに関連している。[62] MYBPC3創始者変異はアイスランド、イタリア、オランダ、日本、フランス、フィンランドで報告されており、これらの国では肥大型心筋症の症例の大部分を占めています。これらはすべて切断変異であり、タンパク質が短くなり、調節性のリン酸化Mモチーフおよび/または他の筋節タンパク質への主要な結合ドメインが欠如しています。[63] [64] [ 65] [66] [67] [ 68] [69]変異を1つ以上持つ患者はより重篤な表現型を発症することが多く、[70]小児期発症の肥大型心筋症のかなりの割合（14%）は複合遺伝子変異によって引き起こされることが多くの証拠から示されています。[71]これは、遺伝子量効果が若年での症状発現の原因である可能性があることを示唆しています。合計51例のホモ接合体または複合ヘテロ接合体が報告されており、そのほとんどは二重切断型MYBPC3変異を伴い、重度の心筋症を伴い、生後1年以内に心不全や死亡に至る。[72]
病態メカニズム
MYBPC3変異が遺伝性心筋症の発症にどのようにつながるかについての深い理解は、ヒト心筋サンプルの分析、さまざまな細胞株への遺伝子導入、自然発生またはトランスジェニック動物モデル、さらに最近では人工多能性幹細胞（iPSC）由来の心筋細胞を使用した疾患モデル化によって得られました。[73] [74]ヒト心筋サンプルの入手は困難ですが、少なくともいくつかの研究では、切断型MYBPC3変異に起因する切断型cMyBP-Cは、ウェスタン免疫ブロット分析ではヒト患者サンプルでは検出されないという証拠が示されています。[75] [76] [77] [78]これ は、ヒトのc.772G>Aトランジション（すなわち、トスカーナの創始者変異）を有するヘテロ接合性Mybpc3標的ノックインマウスで裏付けられました。 [67]これらのデータは、ヘテロ接合性切断変異の主な疾患メカニズムとしてハプロ不全を示唆しています。 [80] [81]変異アレルの発現を制御するメカニズムには、心筋細胞またはマウスのin vivoでの変異MYBPC3の遺伝子導入後に、ナンセンス介在mRNA分解、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）、およびオートファジー-リソソーム経路が関与していることを示す証拠が多数あります。[82] [83] [79 ] [84] [85] [86]切断変異とは対照的に、ミスセンス変異は、ほとんどの場合（具体的に検出することは困難ですが）、安定した変異cMyBP-Cは、少なくとも部分的にサルコメアに組み込まれ、サルコメアの構造や機能に毒性ポリペプチドとして作用する可能性があります。そのため、ホモ接合型または複合ヘテロ接合型の変異は、二重ミスセンス、二重トランケーティング、またはミスセンス/トランケーティングの混合変異であるかどうかに応じて、異なる制御を受ける可能性があります。重篤な新生児心筋症の状況を遺伝的に模倣するホモ接合型Mybpc3標的ノックインマウスは、表現型を持たずに生まれ、生後すぐに収縮機能不全を発症し、続いて（代償性の）心肥大が起こります。[87] [88]ヒトのc.772G>A遷移により、ホモ接合型マウスで3つの異なる変異型Mybpc3 mRNAとcMyBP-Cのレベルが低下し、ホモ接合状態での疾患メカニズムとしてハプロ不全とポリペプチド中毒の組み合わせが示唆されます。 [79]さらに、外的ストレス（神経体液性ストレスや老化など）とMybpc3変異の組み合わせがマウスのUPSを障害することが示されており[89] [90] 、肥大型心筋症や拡張型心筋症の患者ではプロテアソーム活性も低下していることが示されています[91]。
MYBPC3変異を有するヒト患者またはヘテロ接合性およびホモ接合性のMybpc3標的ノックインマウスから得られた剥離した骨梁または心筋細胞は、対照群よりも高いミオフィラメントCa2+感受性を示した。[92] [78] [93] [94] [95]ヘテロ接合性またはホモ接合性のMybpc3標的ノックインマウスの心臓細胞を用いた人工心臓組織（EHT）技術による疾患モデル化では、野生型対照EHTと比較して、短縮された収縮、外部Ca2+に対する高い感受性、およびさまざまな薬剤（イソプレナリン、EMD 57033、およびベラパミル）に対するより小さな変力反応を示すヒトおよびマウスの研究での観察が再現された。 [96]そのため、EHTは疾患表現型をモデル化し、肥大型心筋症のマウスに見られる機能的変化を再現するのに適している。細胞培養皿で心筋症をモデル化するもう一つの優れたシステムは、iPSCから心筋細胞を誘導することです。サルコメア心筋症のヒトiPSCモデルの報告では、ほとんどの症例で細胞肥大が見られました。[97] [98] [99] [100]その中には、 c.2995_3010del MYBPC3変異を持つモデルも含まれており、このモデルでは、エンドセリン-1の存在下で、肥大に加えて収縮の変動性が見られました。[100]
治療
組み換えアデノ随伴ウイルス（AAV）は、その組織選択性と持続発現のため、MYBPC3変異に起因する遺伝性心筋症の治療に治療効果が期待されています。 [101]いくつかの標的化アプローチが開発されています。[102] [103]最も最近のものは、 CRISPR / Cas9技術による変異の修正のためのゲノム編集です。[104]原核生物の免疫システムの一部として自然に存在するCRISPR / Cas9システムは、哺乳類ゲノムの変異の修正に使用されています。[105]二本鎖DNAにニックを誘発し、テンプレートDNA配列を提供することにより、相同組み換えによって変異を修復することができます。このアプローチは、 MYBPC3変異についてはまだ評価されていませんが、個々の変異またはクラスター化された変異に使用できるため、頻繁に発生する創始者MYBPC3変異 に優先的に適用されます。
MYBPC3については、エクソンスキッピングやスプライソソームを介したRNAトランススプライシング（SMaRT）によって変異型pre-mRNAを標的とする他の戦略が評価されている。エクソンスキッピングは、エクソンのスプライシングエンハンサー配列をマスクするアンチセンスオリゴヌクレオチド（AON）を使用して達成することができ、それによってスプライシング機構の結合が妨げられ、結果としてmRNAからエクソンが排除される。[106] [107]このアプローチは、結果として得られる短いがインフレームで翻訳されたタンパク質がその機能を維持する場合に適用できる。エクソンスキッピングの概念実証は、最近、ホモ接合性Mybpc3標的ノックインマウスで示された。 [87] Mybpc3標的ノックイン新生マウスへのAAVベースのAON の全身投与は、少なくとも調査期間中は、収縮機能不全と左室肥大の両方を予防した。[87]ヒトMYBPC3遺伝子の場合、特定のAONを持つ6つの単一エクソンまたは5つの二重エクソンをスキップすると、フレーム内のcMyBP-Cが短縮され、機能的に重要なリン酸化部位とタンパク質相互作用部位が保存されます。このアプローチでは、エクソン25の35の変異を含む、ミスセンスまたはエクソン/イントロン切断変異の約半分を除去することができます。変異プレmRNAを標的とするもう1つの戦略はSMaRTです。これにより、独立して転写された2つの分子、変異プレmRNAと野生型配列を持つ治療用プレトランススプライシング分子が一緒にスプライスされ、修復された全長mRNAが生成されます。[108]最近、この方法の実現可能性は、単離された心筋細胞とホモ接合性Mybpc3標的ノックインマウスの心臓における生体内実験の両方で示されたが、プロセスの効率は低く、修復されたタンパク質の量は心臓疾患表現型の発症を防ぐのに十分ではなかった。[88]しかし、原理的には、このSmART戦略はエクソンスキッピングやCRISPR/Cas9ゲノム編集よりも優れており、依然として魅力的である。なぜなら、 MYBPC3プレmRNAの5'と3'を標的とする2つのプレトランススプライシング分子だけで、心筋症に関連するすべてのMYBPC3変異を回避し、mRNAを修復するのに十分だからである。
AAVを介した全長Mybpc3の遺伝子導入（「遺伝子置換」と定義）は、ホモ接合Mybpc3標的ノックインマウスにおける心臓肥大および機能不全の発症を用量依存的に予防する。[109]外因性Mybpc3の用量依存的な発現は、内因性変異体Mybpc3のダウンレギュレーションと関連していた。サルコメアタンパク質の追加発現は、サルコメア内の内因性タンパク質レベルを部分的または完全に置き換えることが期待され、サルコメアタンパク質を発現するトランスジェニックマウスで示されている。[73]
注記
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