ヒットでリード

ヒット・トゥ・リード（H2L ）はリードジェネレーションとも呼ばれ、ハイスループットスクリーニング（HTS）からの小分子ヒットが評価され、限定的な最適化を経て有望なリード化合物を特定する、創薬初期段階の1つです。^[1]^{[2]これらのリード化合物は、}リード最適化（LO）と呼ばれる創薬の次のステップで、より広範な最適化を受けます。^[3]^[4]創薬プロセスは、一般的にヒット・トゥ・リード段階を含む以下の経路をたどります。

ターゲット検証（TV）→アッセイ開発→ハイスループットスクリーニング（HTS）→ヒットからリード（H2L）→リード最適化（LO）→前臨床開発→臨床開発

ヒットからリード化合物への段階は、初期スクリーニングヒットの確認と評価から始まり、類似体の合成（ヒット拡張）が続きます。通常、初期スクリーニングヒットは、生物学的標的に対する結合親和性がマイクロモル（10 ⁻⁶モル濃度）の範囲で示されます。限定的な H2L 最適化により、ヒットの親和性はナノモル（10 ⁻⁹ M）の範囲まで数桁向上することがよくあります。ヒットは、代謝半減期を改善して化合物を動物疾患モデルでテストできるようにしたり、望ましくない副作用をもたらす可能性のある他の生物学的標的の結合に対する選択性を向上させるためにも、限定的な最適化を受けます。

平均すると、創薬段階から前臨床開発段階まで進んだ化合物5,000個のうち1個だけが承認薬となる。^[5]

ヒット確認

ハイスループットスクリーンからヒットが特定された後、ヒットは次の方法を使用して確認および評価されます。

確認テスト: 選択されたターゲットに対して活性があることが判明した化合物は、HTS 中に使用されたのと同じアッセイ条件を使用して再テストされ、その活性が再現可能であることが確認されます。
用量反応曲線: 化合物をさまざまな濃度でテストし、最大結合または最大活性の半分 (それぞれIC ₅₀値またはEC ₅₀値)をもたらす濃度を決定します。
直交テスト: 確認されたヒットは、通常、ターゲットの生理学的状態に近い別のアッセイ、または別のテクノロジーを使用して分析されます。
二次スクリーニング: 確認されたヒットは機能細胞アッセイでテストされ、有効性が判定されます。
合成の扱いやすさ: 医薬品化学者は、合成の実現可能性や、スケールアップや商品のコストなどの他のパラメータに従って化合物を評価します。
生物物理学的検査:核磁気共鳴(NMR)、等温滴定熱量測定(ITC)、動的光散乱(DLS)、表面プラズモン共鳴(SPR)、二重偏光干渉法(DPI)、マイクロスケール熱泳動(MST) は、化合物が標的に効果的に結合するかどうか、結合の速度論、熱力学、化学量論、関連する立体配座の変化を評価し、無差別結合を排除するために一般的に使用されます。
ヒットランキングとクラスタリング: 確認されたヒット化合物は、さまざまなヒット確認実験に従ってランク付けされます。
実施の自由度評価：ヒットした構造は専門のデータベースでチェックされ、特許可能かどうかが判断されます。^[6]

ヒット拡大

ヒットの確認後、以前に定義されたテストでの特性に応じて、いくつかの複合クラスターが選択されます。理想的な複合クラスターには、次のメンバーが含まれます。

標的に対する高い親和性（1μM未満）
他のターゲットに対する選択性
細胞アッセイにおける顕著な有効性
薬物類似性（中程度の分子量と親油性は通常ClogPとして推定されます）。親和性、分子量、親油性は、リガンド効率や親油性効率などの単一のパラメータで関連付けることができます。
ヒト血清アルブミンへの結合は低～中程度
P450酵素およびP糖タンパク質への干渉が少ない
細胞毒性が低い
代謝の安定性
高い細胞膜透過性
十分な水溶性（10μM以上）
化学的安定性
合成の扱いやすさ
特許性

プロジェクトチームは通常、さらに調査する化合物シリーズを 3 ～ 6 種類選択します。次のステップでは、類似化合物をテストして定量的構造活性相関(QSAR) を決定します。類似化合物は、社内ライブラリからすばやく選択するか、市販のソースから購入できます (「カタログによる SAR」または「購入による SAR」)。医薬品化学者も、コンビナトリアルケミストリー、ハイスループットケミストリー、またはより古典的な有機化学合成などのさまざまな方法を使用して、関連化合物の合成を開始します。

リード最適化フェーズ

この創薬フェーズの目的は、リード化合物、効力が向上し、オフターゲット活動が減少し、生体内での 薬物動態が妥当であることを示唆する生理化学的/代謝的特性を持つ新しい類似体を合成することです。この最適化はヒット構造の化学修飾によって達成され、標的に関する構造情報が利用可能な場合は構造ベースの設計だけでなく、構造活性相関(SAR) の知識を活用して修飾が選択されます。

リード最適化は、動物有効性モデルとADMET ( in vitroおよびin situ ) ツールに基づいた化合物の実験テストと確認に関係し、その後にターゲットの特定とターゲットの検証が行われる場合があります。

ヒット検索のベストプラクティス

教育目的で、欧州医薬品化学・化学生物学連合（EFMC）は、「ヒット発見のベストプラクティス」や「ヒット生成のケーススタディ」を含む一連のウェビナーを共有しました。^[7]

参照

参考文献

^ Deprez-Poulain R、Deprez B (2004)。「リードジェネレーションに関する事実、数字、傾向」。Current Topics in Medicinal Chemistry。4 ( 6): 569–80。doi : 10.2174 /1568026043451168。PMID 14965294 。
^ Fruber M、Narjes F、Steele J (2013)。「リードジェネレーション」。Davis A、Ward SE (編)。医薬品化学ハンドブック：原理と実践。RSCブックス。pp. 505–528。ISBN 978-1849736251。
^ Keseru GM、Makara GM (2006 年 8 月)。「ヒット発見と ヒットからリードへのアプローチ」。Drug Discovery Today。11 ( 15–16): 741–8。doi : 10.1016 /j.drudis.2006.06.016。PMID 16846802 。
^ Bleicher KH、 Böhm HJ、Müller K 、 Alanine AI (2003 年 5 月)。「ヒットおよびリード生成: ハイスループットスクリーニングを超えて」。Nature Reviews 。薬物発見。2 (5): 369–78。doi :10.1038/nrd1086。PMID 12750740。S2CID 4859609。
^ エゼキエル・J・エマニュエル。「薬価の解決策」。ニューヨーク・タイムズ。平均すると、製薬会社が発見し、前臨床試験にかけた化合物のうち、承認薬になるのは 5,000 個に 1 個だけです。人体に対する臨床試験が開始された薬のうち、FDA の承認を得るのはわずか 10 パーセントです。...
^ Cockbain J (2007)。「知的財産権と特許」。Triggle JB、Taylor DJ (編)。Comprehensive Medicinal Chemistry 。第 1 巻 (第 2 版)。アムステルダム: Elsevier。pp. 779–815。doi : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6。ISBN 978-0-08-045044-5。
^ 「ヒットジェネレーション」。

[pmid14965294-1] Deprez-Poulain R、Deprez B (2004)。「リードジェネレーションに関する事実、数字、傾向」。Current Topics in Medicinal Chemistry。4 ( 6): 569–80。doi : 10.2174 /1568026043451168。PMID 14965294 。

[2] Fruber M、Narjes F、Steele J (2013)。「リードジェネレーション」。Davis A、Ward SE (編)。医薬品化学ハンドブック：原理と実践。RSCブックス。pp. 505–528。ISBN 978-1849736251。

[pmid16846802-3] ^ Keseru GM、Makara GM (2006 年 8 月)。「ヒット発見と ヒットからリードへのアプローチ」。Drug Discovery Today。11 ( 15–16): 741–8。doi : 10.1016 /j.drudis.2006.06.016。PMID 16846802 。

[pmid12750740-4] ^ Bleicher KH、 Böhm HJ、Müller K 、 Alanine AI (2003 年 5 月)。「ヒットおよびリード生成: ハイスループットスクリーニングを超えて」。Nature Reviews 。薬物発見。2 (5): 369–78。doi :10.1038/nrd1086。PMID 12750740。S2CID 4859609。

[5] エゼキエル・J・エマニュエル。「薬価の解決策」。ニューヨーク・タイムズ。平均すると、製薬会社が発見し、前臨床試験にかけた化合物のうち、承認薬になるのは 5,000 個に 1 個だけです。人体に対する臨床試験が開始された薬のうち、FDA の承認を得るのはわずか 10 パーセントです。...

[Cockbain_2007-6] Cockbain J (2007)。「知的財産権と特許」。Triggle JB、Taylor DJ (編)。Comprehensive Medicinal Chemistry 。第 1 巻 (第 2 版)。アムステルダム: Elsevier。pp. 779–815。doi : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6。ISBN 978-0-08-045044-5。

[7] 「ヒットジェネレーション」。