犬の組織球性疾患

犬の組織球性疾患は、皮膚に影響を及ぼす可能性のある犬の疾患群であり、肉芽腫性疾患、反応性炎症性疾患、リンパ増殖性疾患との区別が難しい場合があります。臨床症状や行動、治療への反応は、症候群によって大きく異なります。^[1]

犬の組織球性疾患は少なくとも4つ定義されています。^[2]

1. 犬の皮膚組織球腫（特殊な表皮樹状細胞、ランゲルハンス細胞に由来）

2. 反応性組織球症（免疫組織化学的特徴により間質/真皮樹状細胞が関与していることが示される）

2.a. 皮膚組織球症（CH）

2.b. 全身性組織球症（SH）

3. 組織球性肉腫複合体（樹状細胞の免疫組織化学的特徴、おそらく嵌合樹状細胞または血管周囲樹状細胞）

3.a. 悪性組織球症

3.b.組織球肉腫

• 局所性組織球性肉腫
• びまん性組織球性肉腫

組織球腫は犬によく見られる良性の皮膚腫瘍です。組織球腫は通常、孤立性の病変として発生し、自然に退縮し、再発することはほとんどありません。組織球腫はあらゆる年齢の犬に発生する可能性がありますが、3歳未満の犬に発生する可能性が高くなります。組織球腫細胞による表皮浸潤は頻繁に発生し、組織球の表皮内巣は、表皮向性リンパ腫（菌状息肉腫またはMF）に特徴的に見られるパウトリエ凝集体に似ています。組織球腫の表皮浸潤、または特に高齢犬における複数の組織球腫の同時存在は、MFまたは非表皮向性皮膚リンパ腫（NECL）に類似しているように見えることがあります。多発性組織球腫は皮膚組織球症のように見えることがありますが、形態学的には組織球腫は一貫して表皮向性であり、一般的に表皮浸潤性であるため、これらは皮膚組織球症の特徴ではありません。多発性組織球腫の退縮が遅れる場合があり、病変は最大10か月間持続することがあります。^{[1] [2]}

最近、組織球がリンパ節に移動し、リンパ節を破壊した組織球腫の症例がいくつか観察されました。病理学者はこれらの症例を組織球肉腫と診断し、予後は不良と報告されました。3 例では、これらの病変は 3 ～ 4 週間以内に自然に退縮しました。他の例では、組織球腫の転移病変が退縮せず、犬は安楽死させられました。これらの症例の病気の経過は数ヶ月にわたりました。これらの症例のいくつかでは、リンパ節を越えて肺に転移することも観察されています。これらの合併症はまれです。^{[1] [2]}

多発性組織球腫の存在は、現在ではよく知られている症候群です。しかし、組織学的に組織球腫と同一の広範囲の皮膚病変が観察される別の症状もあります。臨床的には、病変は罹患部位でほぼ融合しています。急速な内部拡散が観察され、罹患した動物はすべて安楽死させられました。そのような症例は1件公表されており、私たちは同一症候群と思われる3匹の犬に関するデータを持っています。^[1]

免疫組織化学 (IHC) は、腫瘍の凍結切片 (ホルマリン固定材料ではない!) で最もよく行われます。組織球腫は、IHC の助けを借りて、他の組織球性疾患および皮膚リンパ腫と容易に区別されます。私たちの研究は、組織球腫が表皮ランゲルハンス細胞の表現型を持っていることを明確に示しました。それらは、CD1a、CD1b、CD1c、MHC クラス II、CD11c、および E-カドヘリンを発現します。白血球の中で、E-カドヘリンの発現はランゲルハンス細胞に特有です。ランゲルハンス細胞は、ケラチノサイトによって発現される E-カドヘリンとの同型相互作用を介して、E-カドヘリンを利用して表皮に局在します。組織球腫は、皮膚および全身性組織球症の組織球によって一貫して発現される CD4 および Thy-1 の発現を欠いています。したがって、皮膚組織球腫は局所的な表皮ランゲルハンス細胞腫瘍であり、組織球腫が全身に広がるまれな例は、ヒトで観察されるものと同様のランゲルハンス細胞組織球症（LCH）として最もよく特徴付けられます。^{[1] [2]}

全身性組織球症（SH）は、もともと近縁種のバーニーズ・マウンテン・ドッグで認識されていました。SH は全身性の組織球増殖性疾患で、皮膚、眼粘膜、鼻粘膜、末梢リンパ節が侵される傾向が顕著です。この疾患は主に若年から中年の雄犬（2～8 歳）に発生しますが、雌の症例も観察されています。SH は他の犬種でもまれに観察されています（アイリッシュ・ウルフハウンド、バセットハウンドなど）。臨床症状は疾患の重症度と範囲によって異なり、食欲不振、著しい体重減少、呼吸困難、著しい結膜浮腫を伴う結膜炎などがあります。複数の皮膚結節が全身に分布する場合がありますが、特に陰嚢、鼻尖、鼻平面、眼瞼に多く見られます。末梢リンパ節は触知できるほど腫大していることがよくあります。病気の経過は寛解と再発を繰り返すことがあり、特に病気の初期段階では自然に再発することもあります。重症の場合、病変は持続し、免疫抑制量のコルチコステロイドに反応しなくなります。^{[1] [2]}

皮膚組織球症 (CH)は、主に皮膚と皮下組織に影響を及ぼす組織球増殖性疾患で、局所リンパ節を超えて広がることはありません。CH は多くの犬種で発生します。皮膚を超えて広がる証拠があれば、密接に関連した疾患である SH の診断が示唆されます。リンパ節腫脹は公表された報告書では強調されておらず、私たちの症例でも少数しか記録されていません。病変は、直径 4 cm までの複数の皮膚および皮下結節として発生します。自然に消える場合もあれば、退縮して同時に新しい部位に現れる場合もあります。病変は、顔、耳、鼻、首、体幹、四肢 (足裏を含む)、会陰、陰嚢に見られることがあります。^{[1] [2]}

SH および CH の治療オプション。SH は治療が難しく、治療が困難な疾患であることが証明されています。そのため、初期の症例の多くは安楽死させられました。当初、ヒトの LCH 症例で有効であるという報告があったため、私たちはチモシン (ウシ胸腺由来) を使用して犬を治療しました。一部の犬はこれに反応したようですが、一貫して反応したわけではありませんでした。チモシンを使用する当初の根拠は、SH はおそらく免疫調節障害であり、癌ではないということでした。大部分の症例ではコルチコステロイド治療は無効ですが、一部の CH 症例 (症例の約 10%) では、ステロイド投与が病変の制御に非常に効果的であるため、この疾患では代替手段の費用を考慮するとステロイドを試す価値があります。最近では、シクロスポリン A またはレフルノミドの免疫抑制用量で成功を収めています。これらの薬剤は T 細胞活性化の強力な阻害剤であり、臨床疾患を抑制する能力は、SH および CH が免疫調節障害であることをさらに裏付けています。これらの薬剤による治療は法外な費用がかかり、進行したSHに典型的に見られるように、継続的に活動する病気を持つ犬では生涯にわたって必要になる場合があります。病変の自然退縮や一時的な病気の活性化が起こる可能性が高いCHのほとんどの症例では、このような強力な免疫抑制療法を行わないことが望ましいです。^{[1] [2]}

SH および CH の顕微鏡的特徴 ほとんどの組織における SH の病変は、大型組織球およびさまざまなリンパ球、好中球、好酸球の集団の血管周囲浸潤から構成されます。組織球は頻繁に血管壁に侵入し、これが血管障害や周辺組織の梗塞につながる可能性があります。SH の病変の広範な分布は、剖検でのみ完全に認識されます。組織球性病変は、皮膚、肺、肝臓、骨髄、脾臓、末梢および内臓リンパ節、腎臓、精巣、眼窩組織、鼻粘膜などで観察されています。皮膚では、SH および CH の病変は実質的に同一であり、さまざまな割合でリンパ球およびその他の炎症細胞 (好中球、形質細胞、場合によっては好酸球) を含む血管周囲の組織球性浸潤から構成されます。病変は通常、深層真皮および皮下組織に影響を及ぼします。真皮浅層の侵襲は一定ではなく、組織球の表皮向性は観察されない。CHでは病変は皮膚とリンパ節に限定される。^{[1] [2]}

組織球性肉腫（HS）複合体には、以下に説明するいくつかの特徴的な臨床実体が含まれます。いくつかの定義は整然としており、組織球学会執筆グループの推奨命名法を反映しています。単一の部位で発生する組織球性腫瘍は、組織球性肉腫と呼ばれます。この形態の組織球性肉腫は、四肢によく見られ、外科的切除または四肢切断によって早期に治療すれば予後が最も良好です。局所リンパ節を超えて遠隔部位に転移すると、この疾患は播種性組織球性肉腫と呼ばれます。これは、原発病変が隠れた部位（脾臓、肺、骨髄など）で発生すると気付かれずに発生する可能性が高くなります。この後者の形態の HS は、悪性組織球症（MH）に最も似ています。 MH は、複数の部位に同時に発生する攻撃的な組織球性腫瘍です。これまで MH と定義されていた病変のほとんどは、おそらく播種性 HS と呼ぶ方が適切でしょう。真の MH の発生は、病変が隠れた部位に発生することが多く、臨床徴候が現れて病気の進行が進んだ後にのみ組織球性腫瘍の存在が認識されるため、確立が困難です。HS と MH は広範囲に転移する可能性があるため、2 つの症候群はやがて臨床的に融合し、真の多中心性起源 (MH) と播種性 HS の広範囲転移を区別することが必ずしも可能ではありません。また、病気の進行がどのくらいの期間続いたかを正確に知ることは決して不可能です。したがって、播種性 HS と MH はどちらも治療介入にもかかわらず急速に臨床的に進行すると考えられています。臨床徴候が明らかになれば確かにその通りですが、無症状の期間の長さは不明です。^[1]

HS 複合疾患は、家族関係が明らかなバーニーズ マウンテン ドッグで最もよく知られています。他の犬種も HS 複合疾患にかかりやすく、ロットワイラー、ゴールデン レトリバー、フラット コーテッド レトリバーなどがあります。ただし、HS 複合疾患はこれらの犬種だけに限定されず、どの犬種でも散発的に発生する可能性があります。HS の一次病変は、脾臓、リンパ節、肺、骨髄、皮膚、特に四肢の皮下組織に発生します。二次部位は広範囲にわたりますが、一貫して肝臓と肺 (脾臓が一次の場合)、門脈リンパ節 (肺が一次の場合) が含まれます。臨床症状には、食欲不振、体重減少、無気力などがあります。その他の症状は関与する臓器によって異なり、破壊的な腫瘤形成の結果です。したがって、咳や呼吸困難などの肺症状が見られます。CNS の関与 (一次または二次) は、発作、協調運動障害、麻痺につながる可能性があります。血球貪食性HSでは、再生性貧血と非再生性貧血が一貫して記録されている。関節周囲HSでは跛行がよく観察される。^{[1] [2]}

HS 複合体の治療 皮膚や皮下組織に影響を及ぼす局所的な HS は、早期の外科的切除によって治癒する。四肢の滑膜下組織に発生する関節周囲 HS の場合、四肢機能に不可欠な組織を巻き込む原発性病変の手術不能性により、患肢の切断を余儀なくされる。全身性 HS (MH を含む) は、脾臓型であっても肝臓への早期転移がしばしば起こるため、外科的治療は容易ではない。化学療法に対する反応はせいぜい短期間であり、病気は急速に進行し (数週間から数ヶ月)、死亡または安楽死に至る。^{[1] [2]}

HS の形態学的特徴 肉眼的外観。HS の病変は、通常、均一で滑らかな切断面を有する破壊的な腫瘤病変で、色は白色/クリーム色から黄褐色です。病変は軟らかく、広範囲にわたる可能性のある壊死領域を示す変色領域 (通常黄色) を含む場合があります。病変は、臓器 (特に脾臓) 内で単独または複数発生することがあります。関節周囲の HS は特徴的な外観をしており、滑膜下層に位置する複数の黄褐色結節として発生します。これらの病変は、罹患関節を取り囲む場合があります。血球貪食性 HS は、最初は原発部位 (脾臓および骨髄) に腫瘤病変を形成しません。通常、びまん性の脾腫が観察され、切断面は暗赤色で、硬さは堅いです。肝臓は通常、胆汁で染まり (黄疸)、転移による小葉パターンの乱れが観察されます。破壊的な腫瘤が目立たなくなる前に、肝臓が著しく侵されることがあります。^{[1] [2]}

免疫表現型研究 MH および HS 病変は、DC に特徴的な白血球表面分子 (CD1、CD11c、および MHC II) を発現します。E カドヘリン、Thy-1、および CD4 の拡散した発現は、皮膚またはその他の部位の HS または MH では観察されていません。このことは、細胞形態学と合わせて、MH および HS を組織球腫および反応性組織球症 (皮膚組織球症や全身性組織球症など) と区別するのに役立ちます。組織球腫では、組織球腫で特に表皮に隣接する細胞浸潤に発生する E カドヘリンの発現を除いて、表現型は HS のものと非常に類似しています。反応性組織球症では、CD4 および Thy-1 を一貫して発現する活性化間質 (真皮) DC の浸潤および増殖が発生します。血球貪食性HSでは、組織球はCD11cの代わりにCD11dとMHC IIを発現する。CD1分子の発現は一様に低いか、時には中程度だが、斑状に分布している。この表現型は、CD1とCD11cの豊富な発現が予想されるDC分化ではなく、マクロファージ分化と一致している。HSに関与するDCの正確な亜系統は、ほとんどの場合決定されていない。最も可能性の高い候補としては、リンパ組織の嵌合DCと、その他の関与組織の血管周囲間質DCが挙げられる。免疫表現型検査と慎重な形態学的評価により、HSとMHを皮膚T細胞リンパ腫の大細胞型や低分化肥満細胞腫と混同することも避けるべきである。^{[1] [2]}

• 皮膚組織球腫 = ランゲルハンス細胞: CD1+、CD11c+、MHCII+、CD86+、E-cad+、ランゲリン+、CD14-、Thy1-

• 反応性組織球症 = 間質/真皮樹状細胞: CD1+、CD11b+、CD11c+、MHCII +、CD86+、Thy1+、CD4+、CD14-、E-cad-

• 組織球性肉腫複合体 = 樹状細胞（嵌合型または血管周囲型？）：CD1+、CD11c+、MHCII+、E-cad-、Thy1-、CD4-

• マクロファージ（例えば血球貪食症候群の場合）：CD11d+、CD14+、MHCII+/-、CD1-、CD86-、Thy1-、E-cad-。^{[1] [2]}

• 獣医学部