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| 臨床データ | |
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| 商号 | キプロリス |
| その他の名前 | PX-171-007 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a612031 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 97% [3] |
| 代謝 | 広範囲にわたる；CYPは小さな役割を果たす |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.219.957 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ７ |
| モル質量 | 719.924 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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カルフィルゾミブは、キプロリスというブランド名で販売されており、選択的プロテアソーム阻害剤として作用する抗癌剤です。化学的には、テトラペプチドエポキシケトンであり、エポキソミシンの類似体です。[4]オニキス・ファーマシューティカルズ社によって開発されました。
米国食品医薬品局（FDA）は2012年7月にこれを承認した。[5] [6]
医療用途
FDAは2012年7月に、ボルテゾミブと免疫調節療法（レナリドミドなど）を含む少なくとも2つの治療を受け、最後の治療の完了時または完了後60日以内に病気の進行が認められた多発性骨髄腫患者を対象に、カルフィルゾミブの使用を承認しました。[5]
機構
カルフィルゾミブは、不要な細胞タンパク質を分解する酵素である20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に不可逆的に共有結合し[ 7] 、これを阻害する。カルフィルゾミブは非プロテアソーム標的との相互作用が最小限であるため、ボルテゾミブよりも安全性プロファイルが向上している。 [7]プロテアソームを介したタンパク質分解の阻害は、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらし、細胞周期停止、アポトーシス、および腫瘍増殖の阻害を引き起こす可能性がある。[4]
歴史
カルフィルゾミブは、エール大学のクレイグ・クルーの研究室でプロテアソームを阻害することが示された天然物であるエポキソミシンから派生したものである。 [8]クルーの研究室はその後、より特異的なエポキソミシン誘導体であるYU101を発明し、[9]これはProteolix, Inc.にライセンス供与された。Proteolix の科学者は、カルフィルゾミブとして知られる、ヒトへの医薬品として使用できる可能性のある新しい独自の化合物を発明した。Proteolixは、迅速承認を求めるために設計された重要な第2相臨床試験を含む、複数の第I相および第II相臨床試験にカルフィルゾミブを進めた。[10]カルフィルゾミブの臨床試験は、2009年にProteolixを買収したOnyx Pharmaceuticalsの下で継続されている。 [10]
2011年1月、FDAはカルフィルゾミブにファストトラック指定を与え、オニキス社はカルフィルゾミブの新薬申請の段階的提出を開始できるようになりました。[11] 2011年12月、FDAは、003-A1試験（非盲検単群第IIb相試験）に基づく新薬申請の提出に対して、オニキス社に標準審査指定を与えました。 [12] [13]この試験では、ボルテゾミブとサリドマイドまたはレナリドミドのいずれかを含む少なくとも2つの前治療を受けた再発性および難治性多発性骨髄腫の266人の重度前治療患者を評価しました。[14]
当初の承認は奏効率に基づいて行われた。[5]全生存期間延長を示すデータはENDEAVOR試験で実証され、FDAによって承認された。[15]
臨床試験と副作用
完了
再発性および難治性多発性骨髄腫患者を対象としたカルフィルゾミブの単群第II相試験（003-A1）では、評価した266人の患者においてカルフィルゾミブ単剤が36%の臨床的有益性を示し、全奏効率は22.9%、奏効期間の中央値は7.8か月であったことが示された。カルフィルゾミブのFDA承認は、003-A1試験の結果に基づいて行われた。[3]
第 II 相試験 (004) では、再発性および/または難治性の多発性骨髄腫で、以前にボルテゾミブを投与されたことのない患者において、カルフィルゾミブは 53% の全奏効率を示した。この研究には、ボルテゾミブ治療を受けたコホートも含まれていた。結果は別途報告された。[16]この研究では、長期のカルフィルゾミブ治療も忍容可能であり、患者の約 22% が 1 年を超えて治療を継続したことが判明した。004 試験は、もともと、それほど重度ではない前治療 (1～3 回の治療歴) を受けた患者における、ボルテゾミブ治療とカルフィルゾミブ治療の関係性を調べるために設計された小規模な研究であった。[17]
多発性骨髄腫および様々な程度の腎機能障害を有する患者を対象にカルフィルゾミブの安全性、薬物動態、薬力学および有効性を評価し、患者の約50％がボルテゾミブとレナリドミドの両方に抵抗性を示した第II相試験（005）では、薬物動態および安全性はベースラインの腎機能障害の程度に影響されないことが実証されました。カルフィルゾミブは忍容性があり、有効性が実証されました。[18]
再発性および/または難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした別の第II相試験（006）では、カルフィルゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用により、全奏効率が69%であることが示されました。[19]
多発性骨髄腫および固形腫瘍を対象とした第II相試験（007）では有望な結果が示された。[20] [21]
カルフィルゾミブの第II相試験では、グレード3以上の治療関連有害事象として最も多く認められたのは、血小板減少症、貧血、リンパ球減少症、好中球減少症、肺炎、疲労、低ナトリウム血症を伴う血液毒性[22]であった。[23]
第一線の第I/II相試験では、カルフィルゾミブ、レナリドミド、低用量デキサメタゾンの併用療法は、高い活性と良好な忍容性を示し、新たに多発性骨髄腫と診断された患者に、用量変更の必要性をほとんど伴わずに、長期間にわたり全用量の使用を可能にした。反応は迅速で、時間の経過とともに改善し、100%の非常に良好な部分奏効に達した。[24]
さらに、下痢や吐き気などの胃腸障害は、プロテアソーム阻害剤でよく報告される非血液学的副作用群である。[22]さらに、心筋のプロテアソームへの影響により、カルフィルゾミブ治療の結果、心血管毒性が生じる可能性がある。[22]したがって、カルフィルゾミブによる治療を開始する前に患者の評価とリスク評価を行うことが重要である。[25]
ASPIRE試験
ASPIRE試験として知られる第III相確認臨床試験では、再発性多発性骨髄腫患者を対象に、カルフィルゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン（KRd）とレナリドミドとデキサメタゾン（Rd）を比較し、無増悪生存率と全生存率の改善が認められた。副作用による治療中止はKRd群でより少なく、その主な事象には血小板減少症、高血圧、心不全などがあった。[26] [27]
社会と文化
経済
カルフィルゾミブの費用は28日間サイクルあたり約10,000米ドルです。 [28]
参考文献
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2016年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月10日閲覧。
- ^ 「カナダ保健省の新薬認可：2016年のハイライト」カナダ保健省。2017年3月14日。 2024年4月7日閲覧。
- ^ abc 「Kyprolis- carfilzomib injection, powder, lyophilized, for solution」。DailyMed。2020年8月26日。 2020年11月13日閲覧。
- ^ ab 「NCI Drug Dictionary」。国立がん研究所。 2020年11月13日閲覧。
- ^ abc 「FDA、多発性骨髄腫患者の一部にKyprolisを承認」FDA。2012年7月20日。2013年1月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年7月23日閲覧。
- ^ 「医薬品承認パッケージ：注射用カイプロリス（カルフィルゾミブ）NDA #202714」。米国食品医薬品局（FDA）。2012年8月20日。 2023年4月10日閲覧。
- ^ ab Park JE, Park J, Jun Y, Oh Y, Ryoo G, Jeong YS, et al. (2019年5月). 「乳がん治療におけるカルフィルゾミブの治療的有用性の拡大：新規アルブミンコーティングナノクリスタル製剤による」Journal of Controlled Release . 302 : 148–159. doi :10.1016/j.jconrel.2019.04.006. PMC 6638563. PMID 30954620.
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- ^ 「再発性多発性骨髄腫患者におけるカルフィルゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン（CRd）とレナリドミドおよびデキサメタゾン（Rd）を比較する第3相試験」。ClinicalTrials.gov。2011年8月4日。 2011年9月1日閲覧。
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- ^ 「FDA が再発性および難治性多発性骨髄腫の治療薬として Kyprolis (Carfilzomib) を承認」 The Myeloma Beacon 。2012年 7 月 20 日閲覧。
