カーティン・ハメット原理

カーティン・ハメット原理は、デイビッド・ヤロー・カーティンとルイス・プラック・ハメットによって提唱された化学反応速度論の原理である。これは、一対の 反応性中間体または反応物が急速に相互変換し（通常は配座異性体の場合）、それぞれが異なる生成物に不可逆的に移行する反応の場合、生成物の比率は、2つの配座異性体間のエネルギー差と、急速に平衡化する各異性体からそれぞれの生成物へのエネルギー障壁の両方に依存するというものである。別の言い方をすると、生成物の分布は、2つの律速遷移状態間のエネルギー差を反映している。結果として、生成物の分布は、必ずしも2つの中間体の平衡分布を反映しているわけではない。^{[1] [2]カーティン・ハメット原理は、さまざまな立体選択的および位置選択的反応における選択性を説明するために用いられてきた。（見かけの）速度定数と平衡定数の関係は、}ウィンスタイン-ホルネス方程式として知られている。

カーティン・ハメット原理は、互いに平衡状態にある2つの基質から異なる生成物が形成されるシステムに適用されます。急速に相互変換する反応物は、それらの間で任意の関係（立体異性体、構成異性体、配座異性体など）を持つことができます。生成物の形成は不可逆的でなければならず、異なる生成物は相互変換できない必要があります。^[3]

たとえば、種Aと種 Bが急速に平衡化すると、Aは不可逆的にCに変化し、B は不可逆的にDに変化します。

${\displaystyle {\ce {\bf {{C}\ {\it {<-[k_{\rm {1}}]{\bf {{A}{\it {\ <=>[{K}]\ {\bf {{B}\ {\it {->[k_{\rm {2}}]\ {\bf {D}}}}}}}}}}}}}}}}$

K はAとB の間の平衡定数であり、k ₁とk _{2 はそれぞれ}CとDの形成の速度定数です。 AとBの間の相互変換の速度がk ₁またはk _{2 の}どちらよりもはるかに速い場合、カーティン・ハメットの原理によれば、C : D生成物比は平衡A : B反応物比に等しくなく、遷移状態の相対エネルギー (つまり、遷移状態の絶対エネルギーの差) によって決まります。 反応物AとB が同一のエネルギーである場合、生成物比はそれぞれの生成物につながる反応の活性化障壁のみに依存します。 ただし、現実の世界では、2 つの反応物のエネルギー レベルは多少異なる可能性がありますが、カーティン・ハメットのシナリオを適用するには、それらの相互変換に対する障壁が低くなければなりません。この場合、生成物の分布は、 AとB の平衡比と、対応する生成物CおよびDに向かう相対的な活性化障壁の両方に依存します。両方の要因は、遷移状態のエネルギーの差 (下の図の ΔΔ G ^‡ )によって考慮されます。

カーティン・ハメット制御下での典型的な反応の反応座標自由エネルギープロファイルは、次の図で表されます。

生成物の比率は、図のΔΔ G ^{‡で示される値のみに依存します。TS1 のエネルギーは}TS2のエネルギーよりも低いため、 C が主要な生成物となります。生成物の分布は基質AとBの相対的な自由エネルギーをまったく反映していないという主張は一般的ですが、これは誤りです。実際には、生成物の分布は基質の相対的な自由エネルギーと相対的な活性化エネルギーを反映しています。^{[3] [4]}この誤解は、「活性化エネルギーの差」と「遷移状態エネルギーの差」の違いを理解していないことに起因している可能性があります。これらの量は一見同義のように見えるかもしれませんが、後者はAとBの相互変換の平衡定数を考慮に入れていますが、前者は考慮していません。

数学的には、生成物比はK、k ₁、およびk ₂の関数として、または対応するエネルギー Δ G °、 Δ G ₁ ^‡、および Δ G ₂ ^‡で表すことができます。項を組み合わせると、生成物比は量 ΔΔ G ^‡のみで書き直すことができ、ここで ΔΔ G ^‡ = (Δ G ₂ ^‡ – Δ G ₁ ^‡ ) + Δ G ° となります。エネルギー図 (上図) を調べると、 ΔΔ G ^{‡ が}まさに遷移状態エネルギーの差であること がわかります。

カーティン・ハメットの一般的な反応は、次のパラメータで記述できます。

${\displaystyle {\ce {\bf {{C}\ {\it {<-[k_{\rm {1}}]{\bf {{A}{\it {\ <=>[{K}]\ {\bf {{B}\ {\it {->[k_{\rm {2}}]\ {\bf {D}}}}}}}}}}}}}}}}$

急速な平衡化が適切な仮定であるためには、 AまたはBのうち安定性の低いものから生成物CまたはDへの変換速度が、AとBの間の平衡化速度よりも少なくとも10倍遅くなければならない。^[5]

化合物Aから化合物Cが生成される速度は次のように表される。

${\displaystyle {\frac {d[\mathbf {C} ]}{dt}}=k_{1}[\mathbf {A} ]}$、

そしてDは Bより

${\displaystyle {\frac {d[\mathbf {D} ]}{dt}}=k_{2}[\mathbf {B} ]\approx k_{2}K[\mathbf {A} ]}$、

2番目の近似等式は、急速な平衡化の仮定から導かれる。この仮定の下では、生成物の比率は

${\displaystyle {\frac {[\mathbf {D} ]}{[\mathbf {C} ]}}\about {\frac {d[\mathbf {D} ]}{dt}}{\Big /}{ \frac {d[\mathbf {C} ]}{dt}}={\frac {k_{2}[\mathbf {B} ]}{k_{1}[\mathbf {A} ]}}\おおよそ {\frac {k_{2}K[\mathbf {A} ]}{k_{1}[\mathbf {A} ]}}={\frac {k_{2}K}{k_{ 1}}}}$。

言い換えれば、平衡化は生成物の形成に比べて速いため、反応全体を通して となります。その結果、も反応全体を通してほぼ一定のままとなります。次に、時間に関する積分は、 が同様に反応の過程を通してほぼ一定の値、つまり をとることを意味します。 ${\displaystyle [\mathbf {B} ]/[\mathbf {A} ]\approx K}$${\displaystyle {\frac {d[\mathbf {D} ]}{dt}}{\Big /}{\frac {d[\mathbf {C} ]}{dt}}}$${\displaystyle [\mathbf {D} ]/[\mathbf {C} ]}$${\displaystyle {\frac {d[\mathbf {D} ]}{dt}}{\Big /}{\frac {d[\mathbf {C} ]}{dt}}}$

したがって、基底状態エネルギーと遷移状態エネルギーの観点から、積比は次のように表すことができます。

${\displaystyle {\frac {[\mathbf {D} ]}{[\mathbf {C} ]}}\about {\frac {k_{2}K}{k_{1}}}={\frac {e ^{-\Delta G_{2}^{\ddagger }/RT}e^{-\Delta G^{\circ }/RT}}{e^{-\Delta G_{1}^{\ddagger }/RT}}}=\exp {\big (}-(\Delta G_{2}^{\ddagger }-\Delta G_{1}^{\ddagger }+\Delta G^{\circ })/RT{\big )}}$。

重要なのは、上記のエネルギー図を調べることで、

${\displaystyle \Delta \Delta G^{\ddagger }=(\Delta G_{2}^{\ddagger }-\Delta G_{1}^{\ddagger })+\Delta G^{\circ }}$

遷移状態のエネルギー差を用いて、カーティン・ハメット原理の本質を捉えた簡略化された式が得られます。

したがって、生成物の比率はAとB の 間の平衡定数と、AからCおよびBからDへの障壁間のエネルギー差に依存しますが、これらの両方の要因は、生成物につながる遷移状態のエネルギー差 ΔΔ G ^{‡によって}自動的に考慮されます。

カーティン・ハメット原理によって、3 つの主な反応クラスを説明できます。より安定なコンフォーマーとより安定でないコンフォーマーのいずれかがより速く反応するか、または両方が同じ速度で反応するかのいずれかです。

カーティン・ハメット制御による反応の 1 つのカテゴリには、より安定したコンフォーマーがより速く反応する変換が含まれます。これは、主要中間体からそれぞれの生成物への遷移状態が、マイナー中間体から他の可能性のある生成物への遷移状態よりもエネルギーが低い場合に発生します。主要生成物は主要コンフォーマーから派生し、生成物分布は平衡コンフォーマー分布を反映しません。

より安定な配座異性体がより速く反応するというカーティン・ハメットのシナリオの例は、ピペリジンの酸化中に観察される。N-メチルピペリジンの場合、ジアステレオマー配座異性体間の窒素での反転は、アミンの酸化速度よりもはるかに速い。^[6]メチル基をエクアトリアル位に配置する配座は、アキシャル配座よりも3.16 kcal/mol安定である。^[7]生成物比が95:5であることは、より安定な配座異性体が主生成物をもたらすことを示している。^[8]

カーティン・ハメット制御下の反応の2番目のカテゴリーは、安定性の低いコンフォーマーがより速く反応する反応である。この場合、反応性の低い種がエネルギー的に優先されるにもかかわらず、主要な生成物はよりエネルギーの高い種から得られる。重要な意味合いは、反応の生成物は、基底状態では観測できないほど十分に低い濃度のコンフォーマーから得られる可能性があるということである。^[3]

トロパンのメチルヨウ化物によるアルキル化は、主生成物がより不安定な配座から生じるカーティン・ハメットのシナリオの典型的な例である。[ 3 ^]ここでは、より不安定な配座異性体がより安定した遷移状態を経て反応し、主生成物を形成する。^[9]したがって、基底状態の配座分布は生成物の分布を反映しない。

^{[説明が必要]}

仮説的には、平衡状態にある 2 つの異なるコンフォーマーが、エネルギー的に等しい遷移状態を介して反応する可能性があります。この場合、生成物の選択性は基底状態のコンフォーマーの分布のみに依存します。この場合、両方のコンフォーマーは同じ速度で反応します。

アーネスト・L・エリエルは、シクロヘキシルヨウ化物と放射性標識ヨウ化物との仮想的な反応は完全に対称的な遷移状態をもたらすと提案した。^[10]エクアトリアルおよびアキシャル置換コンフォーマーの両方が同じ遷移状態を経て反応するため、ΔΔG ^{‡ は}ゼロになる。カーティン・ハメット原理によれば、生成物の分布は50%がアキシャル置換、50%がエクアトリアル置換になるはずである。しかし、生成物の平衡により、この現象は観察されない。^[3]

基底状態のエネルギーが異なっていても遷移状態のエネルギーが類似している場合、遷移状態での選択性が低下し、全体的な選択性が低下する可能性があります。たとえば、次のラジカルメチル化反応では、1つの基底状態のコンフォーマーに対する高い選択性が観察されています。^[11]

A(1,3) ひずみが最小化されるコンフォーマーはエネルギーが最小値にあり、基底状態で 99:1 の選択性を示します。ただし、遷移状態のエネルギーは、A(1,3) ひずみの存在と、入ってくるメチルラジカルに関連する立体障害の両方に依存します。この場合、これら 2 つの要因は対立しており、遷移状態のエネルギーの差は基底状態のエネルギーの差に比べて小さくなります。その結果、反応では全体的な選択性が低下します。

カーティン・ハメット原理は、いくつかの立体選択的反応の選択比を説明するために使用されます。

カーティン・ハメット原理は、野依不斉水素化^[12]やエナンチオ選択的リチウム化^[13]などの動的速度論的分割を用いた変換において観察されるダイナミクスを説明することができる。

エナンチオマー間の急速な平衡と不可逆的な水素化により、反応はカーティン・ハメットの制御下に置かれます。キラル触媒の使用により、2 つのエナンチオマーの水素化に対して高エネルギー遷移状態と低エネルギー遷移状態が生じます。変換は低エネルギー遷移状態を経て起こり、生成物は単一のエナンチオマーとして形成されます。^[14] カーティン・ハメットの原理と一致して、生成物の比率は反応の不可逆ステップの絶対エネルギー障壁に依存し、基質コンフォーマーの平衡分布を反映するものではありません。野依不斉水素化の一例の相対自由エネルギープロファイルを以下に示します。

カーティン・ハメット条件下での動的速度論的分割は、エナンチオ選択的リチウム化反応にも適用されている。以下の反応では、生成物のエナンチオ選択性は出発物質のキラリティーに依存しないことが観察された。(−)-スパルテインの使用はエナンチオ選択性に不可欠であり、それが存在しない場合はラセミ体生成物が形成される。^[13] 2つのアルキルリチウム錯体間の平衡は、反応の過程でエナンチオ選択性が一定のままであったという観察によって実証された。2つの反応物錯体が急速に相互変換しない場合、より速く反応するコンフォーマーが枯渇するにつれて、エナンチオ選択性は時間とともに低下するであろう。

カーティン・ハメットの原理は、 1,2-ジオールのアシル化における位置選択性を説明するために用いられてきた。通常、非対称1,2-ジオールの障害の少ない部位では、ジオールとアシル化試薬間の立体障害が減少するため、より迅速にエステル化が起こる。最も置換されたヒドロキシル基の選択的エステル化を開発することは、合成有機化学、特に炭水化物やその他のポリヒドロキシル化化合物の合成において有用な変換である。^[15]スタンニレンアセタールは、この変換を効率的に達成するために使用されてきた。^[16]

非対称ジオールは、まずスズ試薬で処理されてジブチルスタンニレンアセタールが生成される。次に、この化合物を1当量の塩化アシルで処理してスタンニルモノエステルを生成する。スタンニルエステルの2つの異性体が利用可能であり、四面体中間体を介して急速に相互変換することができる。最初は、スタンニルアセタールからより速く形成されるため、安定性の低い異性体が優勢である。しかし、2つの異性体を平衡化させると、溶液中により安定した第一級アルコキシスタンナンが過剰になる。その後、反応は不可逆的に停止し、障害の少ない第一級アルコキシスタンナンがより速く反応する。その結果、より置換されたモノエステルが選択的に生成される。これは、より安定した異性体もより速く反応するカーティン–ハメットのシナリオである。

非対称アルケンのエポキシ化も、カーティン・ハメット反応速度論の例として研究されている。チタンペルオキシ錯体によるキラルアリルアルコールのジアステレオ選択的エポキシ化の計算研究では、2つのコンフォーマー間の遷移状態エネルギーの計算された差は1.43 kcal/molであった。^[17]実験的には、観察された生成物比は、より低エネルギーの遷移状態から誘導された生成物が91:9であった。この生成物比は、計算された遷移状態エネルギーの差と一致している。これは、基底状態で優先されるコンフォーマーがA(1,3)ひずみが減少し、より低エネルギーの遷移状態を経て反応し、主要生成物を形成する例である。

カーティン・ハメット原理は、さまざまな合成経路の選択性を説明するために利用されてきた。抗腫瘍抗生物質AT2433-A1の合成過程では、マンニッヒ型環化が優れた位置選択性で進行する例が観察されている。研究により、環化段階は反応に使用した溶媒中では不可逆であることが実証されており、カーティン・ハメットの速度論が生成物の選択性を説明できることを示唆している。^[18]

カーティン・ハメットのシナリオは、海綿動物から単離された2つの環状ペプチド、カパカヒネBおよびFの合成における選択性を説明するために援用された。2つの化合物のそれぞれの構造には、ねじれた16員環マクロサイクルが含まれている。^[19] 合成における重要なステップは、正しいマクロサイクルを生成するための選択的なアミド結合形成である。フィル・バランのカパカヒネBおよびFのエナンチオ選択的合成では、マクロサイクル形成は基質の2つの異性体を介して起こると提案された。^[20]より容易にアクセスでき、エネルギーの低い異性体から望ましくない生成物が得られたのに対し、より安定性の低い異性体から目的の生成物が得られた。しかし、アミド結合形成ステップは不可逆的であり、異性化障壁が低かったため、主生成物はより速く反応する中間体から得られた。これは、溶液中で優勢な、より安定な中間体よりも、より不安定な中間体のほうがはるかに反応性が高いという Curtin-Hammett シナリオの例です。基質の異性化は速いため、反応の過程を通じて、より安定な形態の過剰基質が、より不安定な形態に変換され、その後、急速かつ不可逆的なアミド結合形成を経て、目的のマクロサイクルが生成されます。この戦略により、10:1 を超える選択性で目的の生成物が得られました。(スキームに誤りがあると思います。トーク ページを参照してください。)

強力な抗真菌剤である(+)-グリセオフルビンの最初のエナンチオ選択的合成において、 ^[21]カーティン・ハメット状況が観察された。合成の重要なステップはロジウム触媒によるオキソニウムイリドの形成であり、これはその後、目的の生成物への途中で[2,3]シグマトロピー転位を受ける。^[22]しかし、基質には2つのオルトアルコキシ基が含まれており、そのいずれもオキソニウムイリドの生成に関与している可能性がある。

しかし、イリド形成後のステップの活性化障壁の違いにより、目的の生成物に対する高い選択性を得ることが可能であった。オルトメトキシ基がオキソニウムイリド形成を起こすと、1,4-メチルシフトにより望ましくない生成物が生成される可能性がある。他のオルトアルコキシ基から形成されたオキソニウムイリドは、[2,3]シグマトロピー転位を起こして目的の化合物を生成するように準備される。Pirrungと同僚は、1,4-メチルシフトの結果生じる生成物よりも目的の生成物に対する完全な選択性を報告した。この結果は、オキソニウムイリド形成は可逆的であるが、その後のステップは不可逆的であることを示唆している。対称性が許容される[2,3]シグマトロピー転位は、1,4-メチルシフトよりも活性化エネルギーが低い経路をたどるはずであり、これが目的の生成物の排他的生成を説明できる。

潜在的な Curtin-Hammett シナリオは、Trost グループの (+)-アロシアチン B2 のエナンチオ選択的全合成でも遭遇しました。^[23]合成の極めて重要なステップは、Ru 触媒によるジアステレオ選択的環化異性化でした。この反応により、2 つの二重結合異性体が形成される可能性があります。この反応は、Curtin-Hammett シナリオと一致する結果で、目的の異性体に対して良好な選択性を示しました。最初の酸化的環化ルテニウム化とベータ水素化物の脱離により、ビニルルテニウム水素化物が生成されます。水素化物の挿入により、アルケンの異性化が容易になります。大きな CpRu 基は近くのイソプロピル基と不利な立体相互作用を経験するため、反応結果が中間体の安定性を反映する可能性は低いです。代わりに、平衡で好ましい異性体が主生成物につながらない Curtin–Hammett 状況が適用されます。遷移状態ではひずみの緩和が最大化されるため、反応性が高く、安定性の低い中間体からの還元的脱離が優先されます。これにより、目的の二重結合異性体が生成されます。

• 遷移状態理論
• 化学反応速度論
• ギブスの自由エネルギー

• https://web.archive.org/web/20111005191716/http://www.joe-harrity.staff.shef.ac.uk/meetings/CurtinHammettreview.pdf
• https://web.archive.org/web/20120402124752/http://evans.harvard.edu/pdf/smnr_2009_WZOREK_JOSEPH.pdf