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| 臨床データ | |
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| 商号 | イノコール |
| その他の名前 | イナムリノン ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| タンパク質結合 | 10～49% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 5～8時間 |
| 排泄 | 腎臓（63％）と糞便（18％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.056.700 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏの |
| モル質量 | 187.202 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アムリノンはイナムリノンとしても知られ、イノコールとして販売されており、ピリジン ホスホジエステラーゼ3阻害剤です。[1] うっ血性心不全患者の予後を改善する可能性がある薬です。[2]アムリノンは、高ゲインカルシウム誘導性カルシウム放出（CICR）によって心臓で開始される収縮を増加させることが示されている。 [3]アムリノンの陽性変力効果は、cAMP依存性タンパク質キナーゼA（PKA）およびCa 2+ カルモジュリンキナーゼ経路を介したリン酸化によって心筋細胞の収縮に寄与する高ゲインCICRの選択的増強によって媒介されます。[3]
アクション
心臓の収縮力を高め、血管を拡張します。ホスホジエステラーゼ ( PDE3 ) 酵素による cAMP と cGMP の分解を阻害することによって作用します。この薬が実際に病変心筋の心臓収縮力を高めるかどうか (したがって臨床的に有用かどうか) については長年論争が続いています。この問題は、この薬の有効性に疑問を呈した最初の心臓専門医および研究者の 1 人であるピーター ウィルムズハースト博士によって広範囲に検討されています。[4]
PDE-III阻害と心臓機能
PDE IIIは、心筋、血管平滑筋、血小板に存在します。PDE IIIはcAMPのリン酸ジエステル結合を分解して分解します。[5] [6] PDE IIIが阻害されると、cAMPを不活性化できません。血管平滑筋へのアムリノンの投与によるcAMPの増加は、筋小胞体（特殊なタイプの平滑筋小胞体）によるカルシウムの取り込みを促進し、収縮に利用できるカルシウムを減少させることで血管拡張を引き起こします。[5] [7] 心筋細胞では、cAMP濃度の上昇がPKAの活性を上昇させます。このキナーゼは、 L型Ca 2+チャネルを通るCa 2+内向き電流を改善し、それが筋小胞体からのカルシウム誘導性カルシウム放出につながり、収縮を誘発するカルシウムスパークを引き起こします。これにより、変力効果が得られます。さらに、PKA はSERCA を阻害するホスホランバンをリン酸化して不活性化します。SERCAは酵素ポンプで、収縮を終了させるために細胞質から Ca 2+ を除去し、それを筋小胞体に蓄え、その後の動脈弛緩も促進して、弛緩性効果を生み出します。変力作用と弛緩性効果の両方が、心不全の治療にアムリノンを使用することを正当化します。アムリノンは動脈拡張薬として機能し、静脈容量を増加させながら静脈還流を減少させるため、肺毛細血管楔入圧を低下させながら心拍出量を増加させます。[5]アムリノンを使用すると、心筋壁張力と O 2消費量が正味で減少します。アムリノンはまた、うっ血性心不全患者の左心室の拡張期に弛緩、コンプライアンス、充満など有益な効果をもたらします。 [5]
適応症
重度の CHF の短期管理 (心不全が原因で死亡率が上昇するため、長期的には使用されません)。
うっ血性心不全への影響
うっ血性心不全（CHF）は、心室機能の低下と末梢循環および臓器の異常を特徴とする。[6] 内皮由来弛緩因子（EDRF）の放出減少によりグアニル酸シクラーゼの刺激が減少し、血管平滑筋のサイクリックGMP（cGMP）レベルが低下する。これにより血管の弛緩が阻害され、CHFの悪循環の一部となる。[6] CHF患者はβ-1アドレナリン受容体のダウンレギュレーションがみられ、cAMP形成を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼを活性化する能力が変化する。[5] cAMPは、心臓の収縮に利用できるカルシウムのレベルを制御するセカンドメッセンジャーである。アムリノンのIV投与は、心拍出量（CO）と拍出量（SV）を増加させ、同時に左心室の充満圧を低下させ、末梢血管の抵抗を減少させることがわかっている。[2] [8] [9]これは心拍数や血圧の上昇にはつながりません。[2] [8] [9]心室機能の改善は、収縮した心筋への直接刺激と末梢血管抵抗 の減少から生じると考えられます。[10]
禁忌
大動脈弁狭窄症、肥大型心筋症、または薬剤に対する過敏症の既往歴の ある患者。
予防
心筋虚血を悪化させる可能性があります。血圧、脈拍、心電図を常に監視する必要があります。アムリノンは生理食塩水または 1/2 生理食塩水でのみ希釈し、デキストロース溶液は使用しないでください。ループ利尿薬であるフロセミドは、アムリノンを投与する IV ラインに投与しないでください。
副作用
血小板減少症は最も顕著で用量依存性のある副作用ですが、一時的で無症状です。その他の副作用としては 、吐き気、下痢、肝毒性、不整脈、発熱などがあります。
アムリノンの発見と進歩
心不全患者を対象とした初期の研究では、アムリノンは短期的な血行動態の改善をもたらしたが、長期的な臨床的利益は限られていることが示された。[7]長期投与による深刻な副作用には、循環虚脱、心筋虚血の悪化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全の悪化につながる持続性心室頻拍などがある。 [7] [11]アムリノンは消化管からの吸収が良好で[12]、経口摂取すると胃腸障害を引き起こすことがある。経口剤は現在使用されていない。[11]現在、急性静脈内投与のみが行われている。[11]アムリノンの効果は種や実験条件によって大きく異なるため、変力作用は一定ではない。[3]アムリノンを含むホスホジエステラーゼ 3阻害剤 に対する感受性の低下は、ヒトの末期心不全で観察されており、他の治療オプションの方がこれらの段階の改善に有効である可能性がある。[3]
ネーミング
アムリノンはINNであり、イナムリノンは米国採用名であり、アミオダロンとの混同を避けるために2000年に採用された。[13]
合成
参照:ミルリノンおよびペルリノン。
参考文献
- ^ 浜田裕、河内和、山本隆、中田隆、加州裕、佐藤実、渡辺裕 (1999年8月)。 「心肺バイパス中のホスホジエステラーゼ III 阻害剤の単回投与の効果: ミルリノンとアムリノンの比較」。日本流通雑誌。63 (8): 605–609。土井：10.1253/jcj.63.605。PMID 10478810。
- ^ abc Klein NA、Siskind SJ、 Frishman WH、Sonnenblick EH、LeJemtel TH（1981年7月）。「慢性うっ血性心不全患者における静脈内アムリノンとドブタミンの血行動態比較」。アメリカ心臓病学ジャーナル。48 （1）：170–175。doi ：10.1016/0002-9149（81）90587-7。PMID 7246440。
- ^ abcd Xiong W、Ferrier GR、Howlett SE (2004 年 8 月)。「ミオパシーハムスターの心室筋細胞におけるアムリノンに対する変力作用の減少は、高ゲイン Ca2+ 誘導性 Ca2+ 放出の抑制に関連している」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。310 ( 2 ): 761–773。doi : 10.1124 /jpet.103.064873。PMID 15064331。S2CID 6036283。
- ^ Wilmshurst P. 「The HealthWatch Award 2003: Dr Peter Wilmshurst - 「医学研究における誠実さへの障害」」。2015年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ abcde Levy JH、Ramsay J、Bailey JM (1990)。「ホスホジエステラーゼIII阻害剤の薬物動態と薬力学」。Journal of Cardiothoracic Anesthesia。4 (6): 7–11。doi : 10.1016 /0888-6296(90)90226-6。
- ^ abc LeJemtel TH、Scortichini D、Levitt B、Sonnenblick EH（1989年1月）。「ホスホジエステラーゼ阻害の骨格筋血管系への影響」。アメリカ心臓病学誌。63 （2）：27A–30A。doi ： 10.1016 /0002-9149（89）90389-5。PMID 2909994 。
- ^ abc Packer M、Medina N、Yushak M (1984年12月)。「重症慢性心不全患者におけるアムリノンによる長期強心療法の血行動態と臨床的限界」Circulation . 70 (6): 1038–1047. doi :10.1161/01.cir.70.6.1038. PMID 6388899. S2CID 6325011.
- ^ ab Benotti JR、Grossman W、Braunwald E、Carabello BA（1980年7月）。 「冠動脈疾患による重篤なうっ血性心不全患者におけるアムリノンの心筋エネルギー代謝および血行動態に対する影響」Circulation 62 （ 1）：28–34。doi ： 10.1161 /01.cir.62.1.28。PMID 7379283 。
- ^ ab Konstam MA、Cohen SR、Weiland DS、Martin TT、Das D、Isner JM、Salem DN（1986年2月）。「うっ血性心不全におけるアムリノン誘発性血行動態改善に対する変力作用と血管拡張作用の相対的寄与」。アメリカ心臓病学ジャーナル。57 （4）：242–248。doi ： 10.1016 /0002-9149（86）90899-4。PMID 3004184 。
- ^ LeJemtel TH、Keung E、Ribner HS、Davis R、Wexler J、Blaufox JD、Sonnenblick EH (1980 年 1 月)。「重症うっ血性心不全患者の心臓および腎機能に対する経口アムリノンの持続的な有益な効果」。アメリカ心臓病学ジャーナル45 ( 1): 123–129。doi :10.1016/0002-9149(80)90229-5。PMID 7350759。
- ^ abc Rettig G、Sen S、Fröhlig G、Schieffer H、Bette L（1986年7月）。「うっ血性心不全 患者における長期アムリノン療法の中止：プラセボ対照試験」。European Heart Journal。7（7）：628–631。doi ：10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a062114。PMID 3530768 。
- ^ Alousi AA、Farah AE、Lesher GY 、 Opalka CJ (1979 年 11 月)。「アムリノンの強心作用 - Win 40680 [5-アミノ-3,4'-ビピリジン-6(1H)-オン]」。 Circulation Research。45 ( 5): 666–677。doi : 10.1161 / 01.RES.45.5.666。PMID 39684。
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- ^ 米国特許 4004012、Lesher GY、Opalka CJ、「3-シアノ-5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1977 年 1 月 18 日発行、STWB Inc. に譲渡。
- ^ 米国特許 4072746、Lesher GY、Opalka CJ、「3-アミノ-5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1978 年 2 月 7 日発行、Aventis Pharmaceuticals Inc. に譲渡。
- ^ US 4107315、Lesher GY、Opalka CJ、「5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1978 年 8 月 15 日発行、Aventis Pharmaceuticals Inc. に譲渡。
- ^ GB 2070008、Gelote KO、Parady ED、「5-シアノ(3,4'-ビピリジン)-6(1H)-オンの製造方法」、1981 年 9 月 3 日発行、1984 年 4 月 18 日発行、Sterling Drum Inc.に譲渡。