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| ヒアルロン酸合成酵素 | |||||||||
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 クロレラウイルスのヒアルロン酸合成酵素。マンガンイオンは青緑色の球体で示されている。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.4.1.212 | ||||||||
| CAS番号 | 39346-43-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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ヒアルロン酸合成酵素（HAS）は膜結合酵素であり、UDP-α -N-アセチル-D-グルコサミンとUDP-α- D-グルクロン酸を基質として細胞表面でグリコサミノグリカン ヒアルロン酸を生成し、それを膜を通して細胞外空間に押し出します。
アイソフォーム
現在までに、哺乳類のヒアルロン酸合成酵素としてHAS1、HAS2、HAS3の 3 種類が報告されています。これらのアイソフォームはそれぞれ異なる染色体位置に存在し[2] 、クローン化されています[3]。アイソフォーム間の主な違いは、生成されるヒアルロン酸分子の鎖長と、細胞表面から放出される容易さの 2 つです[4] [5] 。哺乳類細胞が周囲の環境の変化 (サイトカイン、細胞外マトリックス近傍) によって刺激されると、HAS アイソフォームはそれぞれ異なる反応を示し、異なる制御機構の下にあるように見えます。
胚の発達の過程で、各アイソフォームは空間的にも時間的にも独自に発現します。
- HAS2はおそらく現時点で最も重要な合成酵素である。なぜならHAS2を発現する能力を欠くマウス（ノックアウトマウス）は妊娠中期に死亡するからである[6]
- HAS1またはHAS3ノックアウトマウスは胎児の発育に影響を及ぼさない。[7]
HASのアイソフォームは、さまざまな生理学的効果と治療の可能性も示しています。HAS2は乳がん細胞株で過剰発現しており、リンパ節 転移と関連していますが、HAS1とHAS3はがんの発生や転移との相関性がありません。[8] HAS-2は、ヒアルロン酸脱重合の増加の結果として滑膜炎を示す関節の変形性関節症と戦うためのナノ治療剤としても提案されています。 [9]対照的に、HAS3の刺激は、インターロイキン放出の増加とマクロファージ活性化による炎症とアテローム性動脈硬化の進行の増加に関連付けられています。[10]
構造
HAS1 は単一の触媒 ドメインを持ち、膜貫通チャネルに埋め込まれて、ヒアルロン酸 (HA) の生成においてグリコシド結合を形成します。5 つの膜貫通ヘリックスと 3 つのインターフェイスヘリックスが含まれ、全体的な構造はティピーに似ています。[11] Pasteurella multocida細菌アイソフォーム (pmHAS) には 972 個の残基が含まれますが、残基 1-117 の欠失は酵素活性に影響せず、活性部位のC 末端は残基 686-703 付近にあります。 [12]触媒ドメインには 2 つの触媒残基が存在し、位置 196 のアスパラギン酸からアスパラギンへの変異 (D196N) は GlcUAトランスフェラーゼ活性の喪失につながり、位置 477 のアスパラギン酸からリジンへの変異 (D477K) はGlcNAcトランスフェラーゼ活性の喪失につながります。両変異体を組み合わせると、野生型と同様の活性が得られる。pmHASにはさらに、β-グリコシルトランスフェラーゼ間で保存されているAsp-Gly-Ser配列も含まれる。[13]
HAS2は二量体化とユビキチン化によって制御される。マウスHAS2およびHAS3プラスミドを導入したCOS-1サル腎臓細胞では、残基190のリジンにユビキチン化の1つの部位が見られる。K190R変異体はHAS2二量体を形成し、flagタグおよび6mycタグを付与したHAS2およびHAS3は、互いにホモおよびヘテロ二量体の形成を示した。 [14]クロレラウイルスHAS（Cv-HAS）は、ヒトHAS2と約45％の配列類似性を共有する。[11] [13]
HAS3は3'UTR末端の切断を介して制御され、ポリアデニル化の調節因子であるNUDT21を下方制御する。げっ歯類モデルにおけるこの調節部位の喪失は、腫瘍形成プロセス、リモデリング促進表現型の増加、およびHA合成の上昇を促進するが、肺高血圧症の可能性も高まる。[15] HAS3は、HAS1（57%）と比較して、HAS2（71%）との配列同一性が高い。[16] HAS1、HAS2、およびHAS3は、それぞれ13、14、および14のシステイン残基を有するが、 S. pyogenes（spHAS）は6つのシステイン残基を含む。spHASの位置225にあるスルフィドリル毒化システインが酵素活性を阻害するが、ジスルフィド結合がHAS酵素の活性に有意な効果をもたらすかどうかは不明である。 3つのアイソフォームHAS1、HAS2、HAS3間のハイドロパシープロットは、各タンパク質が膜内で同様の方法で構成されていることを示唆している。[17]
機構
クラス I ヒアルロン酸合成酵素によるヒアルロン酸生合成の開始には、UDP -GlcNAcの加水分解によるN-アセチルグルコサミン(GlcNAc) プライマーの in situ 生成と、それに続くプライマーの活性部位への拡散が関与する。[11]活性部位には 2 つの異なるドメインが含まれており、それぞれが新生 UDP-ヒアルロン酸鎖または UDP-糖モノマーのいずれかに結合することができる。[18 ] GlcNAc プライマーから始まる鎖伸長は、成長する鎖の還元末端に UDP-GlcA および UDP-GlcNAc 単位が交互に順次付加されることによって起こる。 [19]
鎖伸長の各反復において、1 つの活性部位ドメインは既存の UDP-ヒアルロン酸鎖によって占有される。次に、次のユニットに対応する UDP-糖モノマーが、占有されていない活性部位ドメインに結合する。[20]続いて、結合した UDP-糖モノマー上のヒドロキシル基が、UDP-ヒアルロン酸鎖の還元末端モノマーのアノマー炭素に対して求核攻撃を行い、ヒアルロン酸鎖から UDP を置換し、伸長した鎖を UDP-糖モノマーが以前に占有していたドメインにシフトする。このプロセスに続いて、置換された UDP は他の活性部位ドメインから解離する。 [17]その後、モノマーの結合と伸長のプロセスが繰り返され、UDP-ヒアルロン酸鎖が 1 つの活性部位ドメインから他の活性部位ドメインに移動するにつれて、GlcA および GlcNAc ユニットが交互に追加される。[21]
HAS1、HAS2、およびHAS3は機能的に同等のヒアルロン酸生合成を行うが、 HAS1はHAS2やHAS3よりも高いミカエリス定数を示すなど、速度論的特性に違いを示す。 [22] HASの速度論およびタンパク質輸送は、翻訳後修飾およびエピジェネティック修飾によっても影響を受ける。[23] [24]
癌転移における役割
HAS は癌転移のすべての段階で役割を果たすことができます。抗接着性 HA を生成することにより、HAS は腫瘍細胞を原発腫瘍塊から放出することができ、HA が CD44 などの受容体と結合すると、Rho GTPase の活性化により癌細胞のEMT を促進することができます。血管内浸潤または血管外浸潤のプロセス中に、HAS が生成した HA と CD44 または RHAMM などの受容体との相互作用により、癌細胞が血管系またはリンパ系に浸潤できるようにする細胞変化が促進されます。これらの系を移動している間、HAS によって生成された HA は癌細胞を物理的損傷から保護します。最後に、転移病変の形成において、HAS は HA を生成し、癌細胞が二次部位のネイティブ細胞と相互作用して、それ自体で腫瘍を生成できるようにします。[25]
がん細胞によるHA産生の増加は、浸潤能力を高める。HAとCD44の相互作用は、細胞の先端での接着斑の溶解と後進端での形成を調整することにより、細胞運動のプロセスにおいて重要な分子である接着斑キナーゼ（FAK）を活性化する。[26] HAとCD44の相互作用によって活性化されるもう1つのシグナル伝達経路は、細胞移動を刺激することができる分子であるオステオポンチンの発現につながるAkt経路である。[27] HASによって産生されるHAは、循環系またはリンパ系にある間にがん細胞を物理的損傷から保護することも示唆されている。HAのこの役割は他の細胞タイプでは示されているが、がん細胞ではまだ研究されていない。[28] HASによって産生されるHAは、転移カスケードの多くの段階に関与するタンパク質分解酵素であるさまざまなMMPの分泌をアップレギュレーションする。[29] 研究では、異なるHASが、それらが産生するHAの分子量と量に基づいて、転移段階に異なる影響を与える可能性があることが示されています。
参考文献
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外部リンク
- EC2.4.1.212
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のヒアルロン酸+合成酵素
