母乳オリゴ糖

ヒトミルクオリゴ糖（HMO ）はヒトミルクグリカンとも呼ばれ、ヒトの母乳に高濃度で含まれる単糖の短いポリマーです。^[1]ヒトミルクオリゴ糖は免疫系の発達を促進し、病原体感染のリスクを減らし、脳の発達と認知機能を改善します。 [1]ヒト母乳のHMOプロファイルは、ビフィズス菌やその他の細菌を選択的に刺激することで、乳児の腸内細菌叢を形成します。 [ ^{2 ]}

母乳を通して乳児に吸収される母乳の他の成分とは対照的に、HMOは授乳中の子供には消化されません。しかし、HMOにはプレバイオティクス効果があり、腸内細菌、特にビフィズス菌の餌となります。^[3] 腸内でこれらの腸内細菌が優勢になると、病原菌の定着（プロバイオシス）が減り、 それによって健康な腸内微生物叢が促進され、危険な腸内感染症のリスクが減ります。最近の研究では、HMOがウイルスや細菌の感染リスクを大幅に下げ、下痢や呼吸器疾患の可能性を減らすこと が示唆されています。

HMO のこの防御機能は、特定の細菌やウイルスなどの特定の病原体と接触したときに活性化されます。これらの病原体は、腸細胞の表面にあるグリカン受容体(ヒト細胞の表面にある長い鎖状の糖分子の受容体) に結合する能力があり、それによって腸粘膜の細胞に感染する可能性があります。研究者らは、HMO がこれらのグリカン受容体を模倣し、病原体が腸細胞ではなく HMO に結合することを発見しました。これにより、病原体による感染のリスクが軽減されます。^{[1] [4]また、HMO は}ノロウイルスやノーウォークウイルスなどのいくつかの腸内ウイルスに結合できることが実証されており、さらにインフルエンザやRS ウイルスのウイルス量を減らすこともできます。^[5]

これに加えて、HMOは炎症反応を軽減するように免疫系の特定の細胞の反応に影響を与えるようです。^{[1] [6]また、HMOは、}未熟児が生命を脅かす可能性のある壊死性腸炎（NEC）に感染するリスクを軽減すると考えられています。^[1]

代謝産物の中には神経系や脳に直接影響を及ぼし、長期的には子供の発達や行動に影響を及ぼすものもあります。特定のHMOが子供にシアリン酸残基を供給することを示す研究があります。シアリン酸は子供の脳と精神能力の発達に不可欠な栄養素です。 ^{[1] [6]}

腸内細菌のプレバイオティクス炭素源としてのHMOの適合性を試験するために設計された実験では、ビフィドバクテリア・ロンガム・バイオバー・インファンティスと呼ばれる共生細菌に対してHMOが非常に選択的であることが発見されました。共制御グリコシダーゼを含むB. インファンティスに特有の遺伝子の存在と、HMOを炭素源として使用する効率は、HMOと選択された細菌の遺伝的能力の共進化を示唆している可能性があります。^[7]

乳オリゴ糖は、ヒトでは他の動物よりも豊富に含まれており、より複雑で多様であるようです。^[8]霊長類の乳に含まれるオリゴ糖は、一般的に非霊長類よりも複雑で多様です。^[1]

ヒトミルクオリゴ糖（HMO）は、乳糖と脂肪に次いで、母乳中で3番目に多い固形成分（水に溶解、乳化、懸濁）を形成します。^[9] HMOは、授乳段階に応じて、母乳中に11.3～17.7 g/L（1.5オンス/ガロン～2.36オンス/ガロン）の濃度で存在します。^[10]構造的に異なる約200種類のヒトミルクオリゴ糖が知られており、フコシル化、シアリル化、中性コアHMOに分類できます。母乳中のヒトミルクオリゴ糖の組成は母親ごとに異なり、授乳期間にわたって変化します。全女性の80%で優勢なオリゴ糖は2'-フコシルラクトースで、母乳中に約2.5 g/Lの濃度で存在します。^[4]その他の豊富なオリゴ糖には、ラクト-N-テトラオース、ラクト-N-ネオテトラオース、ラクト-N-フコペンタオースなどがある。^{[11]多くの研究により、個々の母乳オリゴ糖の濃度は授乳期間（}初乳、移行乳、成熟乳、後期乳）を通じて変化し、母親の遺伝的分泌状態や妊娠期間などのさまざまな要因に依存することが明らかになっている。^[10]

• 乳児用調製粉乳:歴史的に HMO は乳児用調製粉乳には含まれておらず、哺乳瓶で育った赤ちゃんは HMO による健康への良い影響の恩恵を受けることができませんでした。しかし最近では、2'-フコシルラクトースやラクト-N-ネオテトラオースなどの HMO が、現代の乳児用調製粉乳にサプリメントとして追加されるようになっています。^{[12] [13]}最近、5 種類の HMO (2'-フコシルラクトース、2',3-ジフコシルラクトース、ラクト-N-テトラオース、3'-シアリルラクトース、および 6'-シアリルラクトース) を組み合わせた乳児用調製粉乳が臨床試験でテストされ、腸内細菌叢に良い影響があることが示されました。^[14]しかし、このタイプの乳児用調製粉乳でさえ、母乳中に存在する約 200 種類の HMO の自然な豊富さからは程遠いことに注意することが重要です。
• 過敏性腸症候群：ヒトミルクオリゴ糖は、先進国の10～15％が罹患している胃腸障害である過敏性腸症候群（IBS）の症状の治療にも使用されています。経口摂取するHMO混合物（2'FLとLNnT）による12週間の治療では、IBS患者の生活の質が大幅に改善されました。^[15]

すべての HMO はラクトースから生成され、4 つの単糖類 ( N-アセチル-D-グルコサミン、D-ガラクトース、シアリン酸、および/またはL-フコース)で修飾されてオリゴ糖を形成します。^[10]ヒトの母親の HMO の多様性は、2 つの特定の酵素、α1-2-フコシルトランスフェラーゼ ( FUT2 ) と α1-3/4-フコシルトランスフェラーゼ ( FUT3 ) に依存します。^[16] FUT2 酵素が不活性化された母親の母乳には α1-2-フコシル化 HMO が含まれず、同様に FUT3 酵素が不活性化された母親の母乳には α1-4-フコシル化 HMO はほとんど見つかりません。通常、世界中の母親の20％は活性FUT2酵素を持たず、活性FUT3酵素を持っていますが、1％の母親はFUT2酵素もFUT3酵素も発現していません。^[17]

母乳オリゴ糖は、例えば一般的に使用されている非病原性細菌である大腸菌などの精密工業発酵法を用いて大量に合成することができる。^[18]発酵プロセス中、ステンレス鋼のバイオリアクター内で無菌条件下で細菌に炭素源（グルコースなど）、塩、ミネラル、微量元素が供給され、ラクトースが前駆体分子としてプロセスに加えられる。次に細菌はラクトースを他の糖モノマーで修飾することにより、母乳オリゴ糖に変換する。発酵プロセス後、HMOはさまざまな濾過技術を使用して細菌、タンパク質、DNAから完全に分離される。^[18]その後、HMOは精製、結晶化、乾燥、包装され、乳児用調製粉乳製造業者に配送され、そこで乳児用調製粉乳の他の成分と混合される。^[18]

トランスガラクトシル化によるHMOの酵素合成は、生産の効率的な方法です。トランスガラクトシル化には、p-ニトロフェニル-β-ガラクトピラノシド、ウリジン二リン酸ガラクトース、ラクトースなどのさまざまな供与体が使用できます。特に、ラクトースはさまざまな酵素反応で供与体または受容体として作用し、チーズ製造の共処理製品として生成されるホエーから大量に入手できます。しかし、このようなガラクトオリゴ糖の大規模生産を説明する公開データは不足しています。^[19]