アデノシンキナーゼ

アデノシンキナーゼ
アデノシンキナーゼ二量体、結核菌
識別子
EC番号	2.7.1.20
CAS番号	9027-72-9
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー / クイックゴー
検索 個人管理委員会 記事 出版元 記事 国立情報学研究所 タンパク質

アデノシンキナーゼ（AdK; EC 2.7.1.20）は、アデノシン三リン酸（ ATP）からアデノシン（Ado）へのガンマリン酸の移動を触媒し、アデノシン一リン酸（ AMP ）の形成につながる酵素です。細胞内のAdo濃度を制御する上でのよく研究された役割に加えて、AdKはメチル化反応の維持においても重要な役割を果たしています。^{[1] [2] [3] [4] [ 5] [6] [7]}細胞内のS-アデノシルメチオニン依存性のトランスメチル化反応はすべてS-アデノシルホモシステイン（SAH）の生成につながり、SAHはSAH加水分解酵素によってAdoとホモシステインに切断されます。これらの最終生成物（AdKによるリン酸化によって除去されたAdo）を効率的に除去できないと、すべてのトランスメチル化反応の強力な阻害剤であるSAHが蓄積する可能性があります。^{[4] [8] [9]}マウスにおけるAdK遺伝子の破壊（-/-）は新生児肝脂肪変性症を引き起こし、急速な微小脂肪浸潤を特徴とする致命的な状態であり、出生後早期死亡につながる。^{[6]これらの動物では肝臓が主な影響を受けた臓器であり、肝臓ではアデニンヌクレオチドのレベルが低下し、SAHのレベルが上昇した。最近、ヒトのAdK遺伝子のミスセンス変異によりAdK欠乏症が発生し、}高メチオニン血症、脳症、肝機能異常を引き起こすことも示されている。 ^[10]

AdK は単量体タンパク質（約 38-40 kDa）で、秩序だった Bi-Bi 反応機構を介して機能します。^{[7] [11] [12] [13] [14] [15]}これは、糖キナーゼのホスホフルクトキナーゼ B (PfkB) ファミリーに属します。このファミリーの他のメンバー (RK ファミリーとしても知られています) には、リボキナーゼ (RK)、イノシン-グアノシンキナーゼ、フルクトキナーゼ、および 1-ホスホフルクトキナーゼがあります。^{[7] [16] [17]} PfkB/RK ファミリーのメンバーは、3 つの保存された配列モチーフの存在によって識別されます。^{[7] [16] [18] AdK および他のいくつかの PfK ファミリーのタンパク質の構造は、多くの生物 (下のセクションを参照) [14] [15]}から決定されており、大腸菌の RK タンパク質の構造も同様です。^[19] AdKと他のPfkBファミリータンパク質との配列類似性は低いものの、これらのタンパク質は構造レベルで非常に類似しています。^[7] AdKの基質となる化合物には、N-ヌクレオシドのトヨカマイシン、ツベルシジン、6-メチルメカプトプリンリボシド、C-ヌクレオシドのフォルマイシンA、9-アザデノシン、その他多数のC-およびN-ヌクレオシド類似体があります。^{[20] [21] [22]}哺乳類由来のAdKは、ATP依存性のAdoリン酸化に加えて、ADPを必要とするAdo-AMP交換反応も触媒します。^{[11] [23] [24]}この活性はAdKの不可欠な部分であり^{[24] [25]}、細胞内のAdo濃度の迅速かつ正確な制御を可能にしていると考えられます。^{[25] [26]}様々な起源のAdKの酵素活性はリン酸（Pi）および/または五価イオンに顕著な依存性を示し、これはPfkBファミリータンパク質の保存された特性である。^{[18] [27] [28]} PfkBファミリータンパク質の特徴的な特性である保存されたNXXEモチーフは、Pi（PVI）依存性に関与している。^[18]

AdK遺伝子/タンパク質は主に真核生物に見られ^[7]、その一次配列は高度に保存されています（> 55% aa類似性）。しかし、AdK配列は、RKやホスホフルクトキナーゼなど、原核生物にも見られる他のPfkBファミリータンパク質と低い（約20-25%）ものの有意な類似性を示します。^{[17] [29] [30]} AdK活性を示すタンパク質がMycobacterium tuberculosisで報告されていますが、^[31]この酵素の配列と生化学的特性は、他のADK（24%未満）よりもリボキナーゼとフルクトキナーゼ（35%）に密接に関連している非定型酵素であることを示しています。

ヒトのAdK遺伝子は、10番染色体の10q11-10q24領域に位置している。^[32]コード配列（約1 Kb）とは対照的に、哺乳類のAdK遺伝子は異常に大きく（ヒトでは約546 Kb）、11のエクソン（長さ36～173 bp）と、長さが4.2 Kb～128.6 Kb（平均約50 Kb）の10のイントロンから構成される。ヒトADKの非コード配列とコード配列の比率（> 550）は、知られているどの遺伝子よりも高い。哺乳類生物のAdK遺伝子は、AdKの長いアイソフォームの遺伝子とμ3Aアダプタータンパク質の遺伝子とも直接結合しており、^{[33] [34]}これらの遺伝子は両方とも単一の双方向プロモーターから転写される。 AdK 遺伝子のサイズが大きく、それが μ3A アダプタータンパク質の遺伝子に結合していることは、明らかに有羊膜動物 (さまざまな哺乳類、鳥類、爬虫類など) に特有の特徴です。対照的に、他の真核生物の AdK 遺伝子は、長さがはるかに短くなっています (1.3 – 20 Kb 長)。哺乳類では、Adk の 2 つのアイソフォームが存在します。^{[17] [35] [36]}これらの 2 つのアイソフォームは、生物学的活性に違いを示さず、N 末端のみが異なります。長いアイソフォーム (AdK-long) には、短いアイソフォーム (AdK-short) の最初の 4 つのアミノ酸が置き換えられる余分な 21 個のアミノ酸が含まれています。^{[17] [35] [36]}これらの 2 つのアイソフォームは、転写レベルで独立して制御され、短いアイソフォームのプロモーターは、最初の大きな AdK イントロン内にあります。^[37]最近、2つのAdKアイソフォームのうち、AdK-longアイソフォームは核内に局在し、AdK-shortは細胞質内に存在することが示されました。^[38]

AdK は Ado の細胞内濃度を制御する上で中心的な役割を果たしており、哺乳類組織のアデノシン受容体との相互作用により、強力な心臓保護作用や神経保護作用を含む幅広い生理学的反応を引き起こします。^{[39] [40] [41]}脳内での AdK の過剰発現は Ado レベルの低下とアストロサイトによる神経興奮性の抑制の喪失につながり、てんかんの進行の主な根本原因として提案されています。^{[42] [43]}したがって、外部手段による AdK の調節は、その潜在的な治療効果を活用するための重要な戦略となります。そのため、AdK の特異的阻害剤の開発に大きな関心が寄せられています。^{[44] [45]}動物モデルで鎮痛、抗発作、抗炎症に有効な特性を示すものを含む多くの AdK 阻害剤が報告されています。^{[44] [46] [47]}

培養された哺乳類細胞、主にチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞では、AdKに影響を及ぼし、遺伝的および生化学的特性に興味深い違いを示す多くの種類の変異体が分離されている。^{[48] [34] [49] [50]異常に高い自然突然変異頻度（10 −3} -10 ⁻⁴ ）で得られる1種類の変異体は、AdK遺伝子内に大きな欠失を含み、いくつかのイントロンとエクソンが失われている。^{[33] [34]} 2つのAdKアイソフォームのいずれかの発現に影響を及ぼしている多くの変異体も分離されている。^[41]

• ADK（遺伝子）