異物反応

異物肉芽腫
経膣超音波検査では、右側に穿孔した子宮内避妊器具の周囲の低エコー（暗い）領域として異物肉芽腫が示されています。子宮は左側にあります。
専門	皮膚科

異物反応（FBR ）は、生物組織内の異物に対する典型的な組織反応である。^[1]通常、異物肉芽腫の形成が含まれる。^[2]インプラントの組織被包や、破片の周囲の炎症がその一例である。^[3]異物肉芽腫の形成は、タンパク質吸着、マクロファージ、多核異物巨細胞（マクロファージ融合）、線維芽細胞、および血管新生からなる。インプラントと周囲の組織との界面の機械的特性が宿主反応にとって重要であることも提案されている。^[4]

長期的には、異物反応により、異物は石灰化した殻の中に閉じ込められます。例えば、石灰化は、胎児が腹腔内妊娠中に死亡した場合に最も一般的に発生するまれな現象であり、^{[5] 異物は}体内に再吸収されるには大きすぎて石灰化します。

生体材料の 移植 後、血液と体液がインプラント表面に接触する。宿主の血液タンパク質がインプラント表面に吸着し、フィブリンマトリックスが形成される。^[6]急性および慢性の炎症は、初期の血液タンパク質沈着とマトリックス形成に続く。^[6]インプラント部位のマクロファージは融合して異物巨細胞を形成する。^[6]炎症反応に続いて、肉芽組織が形成される。異物反応の最終段階は、移植された生体材料の周囲に繊維性カプセルが形成されることである。 ^[6]デバイスの生体適合性は、異物反応の重症度に影響を与える。^[7]異物反応はデバイスの故障につながる可能性がある。^[8]

血液と生体材料の相互作用の間、血液タンパク質は生体材料表面に自発的に吸着します。 ^[9]生体材料表面の特性は、表面に吸着するタンパク質の種類、濃度、および立体配座に影響します。^[9] Vroman効果は、このタンパク質吸着の時間依存的な挙動を説明することができます。^[9]表面に吸着したタンパク質は、炎症細胞の相互作用と接着を制御します。^[9]沈着したタンパク質により、炎症細胞はインテグリンを介して付着します。^{[9]生体材料表面は、}補体タンパク質をリクルートして活性化することもできます。^[9]

インプラント表面に吸着したタンパク質の組成と構造は、異物反応にとって極めて重要です。最初の 2 日間は、好中球がインプラント表面に沈着する主な細胞タイプです。好中球は分解酵素と活性酸素中間体を放出し、インプラントを損傷します。血液と生体材料の相互作用により血小板が炎症性サイトカインを放出し、単球とマクロファージが血管外に漏出してインプラント部位に移動します。^[10]肥満細胞からの脱顆粒とヒスタミンの放出により、マクロファージが生体材料にさらに集まります。[10]マクロファージは、表面タンパク質沈着物に基づいて生体材料表面に付着し、サイトカインを産生してマクロファージをさらに集めます。^[10]異物肉芽腫は、免疫細胞が生体材料を排除しようとして生体材料表面に蓄積するにつれて形成されます。^[8]

インプラント部位に付着したマクロファージは、異物巨細胞と呼ばれる多核細胞に融合することがあります。^{[11]異物巨細胞の形成は、生体材料の表面特性と}インターロイキン-4およびインターロイキン-13の存在に依存します。^[11]異物巨細胞は、生体材料表面に活性酸素中間体、分解酵素、酸を放出します。^[11]異物巨細胞はまた、生体材料を飲み込んで分解しようとします。^[11]付着マクロファージと異物巨細胞は生体材料を分解し、デバイスの故障につながる可能性があります。^[11]異物巨細胞は、デバイスの寿命を通じて、インプラントデバイスの表面に残ります。^[11]

最終段階の治癒反応は、生体材料の繊維状カプセル化である。^[12]マクロファージと異物巨細胞は線維芽細胞を引き付けるサイトカインを放出する。線維芽細胞はコラーゲン線維性カプセルを形成し、生体材料を周囲の組織から分離する。^{[12]線維性カプセルは、}薬物送達システムにおける薬物拡散や組織工学インプラントにおける正常組織再生など、デバイスの機能を妨げる可能性がある。^[12]

異物巨細胞の形成とインプラントデバイスの繊維状被包は、インプラントデバイスの機能に影響を与え、故障につながる可能性があります。^[13]異物反応を軽減することで、デバイスの性能と耐久性を向上させることができます。^[13]多くの種類のインプラントは異物反応を完全に回避することはできませんが、異物反応を軽減するために生体材料を設計する方法は数多くあります。 [ ^13]非特異的タンパク質吸着を減らすことは、インプラントの繊維状被包を防ぐ重要な方法の1つです。^[13]

インプラント表面のサイズ、形状、トポロジー、強度などの物理的特性は、タンパク質の吸着や免疫細胞とインプラントの相互作用に影響を及ぼします。^[13]一般的に、表面粗さはタンパク質の吸着を促進し、免疫反応を強くします。^[13]ミリメートル単位の厚い円筒形インプラントは、より大きな繊維状被包を生み出すことが示されています。^[13]ただし、生体材料の変更と関連する異物反応の間には絶対的な関係がない可能性があります。なぜなら、生体材料の中には、他の生体材料よりも本質的に強い異物反応を引き起こすものもあるからです。^[13]

インプラントされた生体材料には、抗炎症機能を発揮したり、血管新生を促進してインプラントを宿主とさらに一体化させるために、さまざまな薬剤を充填することができます。^[14]デキサメタゾンなどの特定の抗炎症薬を生体材料から持続的に放出すると、炎症や線維症を防ぐことでインプラントの寿命が延びることが示されています。^[14]

インプラント表面を生体模倣バイオマテリアルでコーティングすると、異物反応が減少し、デバイスの故障率が低下する可能性があります。^[15]細胞外マトリックスを模倣したバイオマテリアルは、炎症反応を大幅に軽減し、異物巨細胞の形成を減少させることができます。^[15]

異物反応に抵抗するためには、タンパク質の吸着、繊維状カプセル化、異物巨大細胞形成に抵抗する材料の開発が重要である。^[13]ポリエチレングリコールやポリヒドロキシエチルメタクリレートなどの一般的に使用されている生体材料は、非特異的なタンパク質吸着に抵抗するが、生体内の酸化環境では容易に分解される。そのため、科学者は異物反応に本質的に抵抗する新しい材料を探している。^[13]

両性イオン性ポリマーは非特異的なタンパク質接着を阻害できるため、表面改質に広く使用されています。^[16]両性イオン性ハイドロゲルは周囲の組織の血管新生も促進します。^[17]一般的に使用される両性イオン性材料には、スルホベタイン、カルボキシベタイン、ホスホリルコリンなどがあります。^[13]

両性イオンポリマーは、生物学的界面におけるタンパク質や細胞の非特異的吸着を減らす能力を持っています。両性イオンコーティングは、インプラントデバイスに対する異物反応の悪影響を最小限に抑え、デバイスの生体適合性を向上させるためによく使用されます。そのメカニズムは、表面電荷のバランスと強力な水和球の形成に関連しています。^[18]

両性イオンコーティングは、「グラフトツー」法と「グラフトフロム」法によって共有結合で付着させることができる。「グラフトツー」法では、合成後にポリマーで表面を修飾するのに対し、「グラフトフロム」法では、修飾された表面上でポリマーを直接合成する。^[18]

両性イオンポリマーを表面に共有結合させるために、いくつかの「グラフト化」法が使用されてきた。アンダーソングループは、ポリドーパミン結合による表面への結合を開発した。^[19] この場合、共重合体にはチオール基が含まれている必要がある。ナザロバと同僚は、2-メタクリルアミド-D-グルコース、N-ビニルピロリドン、およびN-ビニル-N-メチルアセトアミドを含むMPC共重合体を合成し、γ線を使用して炭素繊維バイオ吸着剤の表面にグラフトした。^[20]トリメトキシシリルプロピルメタクリレートを含むMPC共重合体は、熱硬化して自己架橋することができる。^[21]

アルギン酸塩は、低コスト、低毒性、調整可能性のために広く使用されています。^[13]しかし、アルギン酸塩のみを移植すると、重篤な異物反応を引き起こします。^{[13]マウスで線維性沈着が起こらない}トリアゾール含有アルギン酸塩誘導体マイクロスフェアがいくつかありますが、トリアゾール基と炎症反応の関係を探るにはさらなる研究が必要です。^[22]

ポリエチレングリコールペプチドと両性イオンペプチドは、異物反応に抵抗するのに役立つ免疫調節機能を持っています。^[13]

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