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フィッシャーエステル化またはフィッシャー・シュパイアーエステル化は、カルボン酸とアルコールを酸触媒の存在下で還流させることによる特殊なタイプのエステル化です。この反応は、1895 年にエミール・フィッシャーとアーサー・シュパイアーによって初めて記述されました。 [ 1 ]ほとんどのカルボン酸はこの反応に適していますが、アルコールは一般的に第一級または第二級である必要があります。第三級アルコールは脱離しやすいです。有機化学の教科書によく見られる誤解とは異なり、フェノールもエステル化して、良好な収率からほぼ定量的収率で生成物を得ることができます。[ 2 ] [ 3 ]フィッシャーエステル化によく使用される触媒には、硫酸、p-トルエンスルホン酸、およびスカンジウム(III)トリフラートなどのルイス酸が含まれます。より価値の高い基質または敏感な基質（たとえば、生体材料）の場合は、シュテグリッヒエステル化などの他の穏やかな手順が使用されます。この反応は、溶媒を用いずに（特にアルコール試薬を過剰に用いる場合）、または非極性溶媒（例えばトルエン、ヘキサン）中で行われることが多く、後者は副生成物である水を除去するためのディーン・スターク蒸留を容易にする。 [ 4 ]典型的な反応時間は、60～110 ℃の温度で1～10時間である。
アルコールとカルボン酸との直接アシル化は、無水物（反応の原子効率が低い）や酸塩化物（水分に敏感な試薬）とのアシル化よりも好ましい。直接アシル化の主な欠点は、不利な化学平衡を是正する必要があることである（例えば、一方の試薬を過剰に用いるなど）。あるいは、水を除去する（例えば、ディーン・スターク蒸留を用いるか、無水塩[ 5 ]モレキュラーシーブなどの乾燥剤、または触媒として特定の酸を反応混合物に多量に加えるなど）。
フィッシャーエステル化は、カルボニル炭素の求電子性とアルコールの求核性を利用したアシル置換反応である。カルボン酸は求核剤によって脱プロトン化されやすく、その結果、反応性の低いカルボン酸塩が生成する。触媒が存在しない場合、エステルは反応速度論的に非常に安定しているが、水が存在すると最終的には加水分解される傾向がある。
この好ましくない反応を好ましい反応に変えるために、いくつかの手順を踏むことができる。[ 4 ]
この反応の反応機構はいくつかの段階から成ります。
酸フィッシャーエステル化の一般的な反応機構を以下に示す。
フィッシャーエステル化が他のエステル化プロセスに比べて優れている主な点は、その比較的単純なプロセスにあります。酸に敏感な官能基が問題にならない場合は、単純な酸性条件を使用できます。硫酸を使用できます。より弱い酸を使用することもできますが、その場合は反応時間が長くなります。使用する試薬が「直接」であるため、廃棄物や試薬の有害性に関して環境への影響が少なくなります。アルキルハライドは、温室効果ガスまたはオゾン層破壊物質、発がん性物質、および生態系毒物となる可能性があります。酸塩化物は、大気中の水分と接触すると塩化水素ガスを発生し、腐食性があり、水や他の求核剤と激しく反応します（場合によっては危険です）。目的のアルコール以外の他の求核剤によって容易にクエンチされます。最も一般的な合成経路では、有毒な一酸化炭素または二酸化硫黄ガスが発生します（使用する合成プロセスによって異なります）。
酸無水物はエステルよりも反応性が高い。これは、脱離基がカルボキシレートアニオンであり、アルコキシドアニオンよりも負電荷が非局在化しているため、より優れた脱離基となるからである。しかし、このような反応経路は一般的に原子効率が低い。例えば、エタノールと無水酢酸を反応させると、酢酸エチルが生成し、酢酸が脱離基として脱離する。酢酸は酸無水物よりも反応性がかなり低く、生成物をすぐに回収すると、副生成物として（エステル生成物と1：1の比率で）残ってしまう。酸性条件が十分に強ければ、酢酸はフィッシャーエステル化経路でさらに反応させることができるが、反応速度ははるかに遅くなる。しかし、多くの綿密に設計された合成では、酸無水物がその場で生成され、カルボン酸副生成物が再活性化されるように試薬を設計することができ、フィッシャーエステル化経路は必ずしも無水酢酸経路と相互に排他的ではない。その例としては、サリチル酸をアセチル化してアスピリンを生成する、学部生によく行われる有機化学実験が挙げられる。
フィッシャーエステル化反応は主に熱力学的に制御されるプロセスです。反応速度が遅いため、最も安定なエステルが主生成物となる傾向があります。これは、反応部位が複数存在し、副生成物として生成されるエステルを避ける必要がある場合には、望ましい特性と言えます。一方、酸無水物や酸塩化物を用いた高速反応は、多くの場合、速度論的に制御されます。
フィッシャーエステル化法の主な欠点は、熱力学的に可逆的であることと、反応速度が比較的遅いことです。反応条件によっては、数時間から数年かかる場合もあります。強酸に敏感な官能基が他に存在する場合、この問題を回避するのは困難です。その場合は、別の触媒酸を選択する必要があります。生成物エステルの沸点が水または試薬の沸点よりも低い場合は、水ではなく生成物を蒸留することができます。これは、プロトン性官能基を持たないエステルは、プロトン性親試薬よりも沸点が低い傾向があるため、よく行われます。エステル生成物を試薬や副生成物から蒸留分離できれば、精製や抽出は容易になりますが、この場合、全体の反応温度が制限されるため、反応速度が遅くなる可能性があります。試薬の沸点がエステル生成物または水の沸点よりも低い場合は、反応混合物に蓋をして還流し、出発原料を大量に添加する必要があります。この場合、硫酸銅(II)やピロ硫酸カリウムなどの無水塩を添加して水和物を形成し、平衡をエステル生成物側にシフトさせることで水を隔離することもできます。 [ 5 ]生成物を含む反応混合物は、最終的な後処理の前に、デカンテーションまたはろ過して乾燥剤を除去することができます。
ワインやその他のアルコール飲料の熟成過程で自然に起こるエステル化は、酸触媒エステル化の一例です。熟成中のワインに含まれる酢酸とタンニンの酸性度が、時間の経過とともに他の有機酸（酢酸自体を含む）を触媒的にプロトン化し、エタノールが求核剤として反応するのを促します。その結果、エタノールと酢酸のエステルである酢酸エチルがワイン中で最も多く含まれるエステルとなります。その他の有機アルコール（またはフェノール含有化合物）と有機酸の組み合わせによって、ワイン中に様々なエステルが生成され、ワインの風味、香り、味に寄与しています。もちろん、硫酸条件と比較すると、ワイン中の酸性条件は穏やかであるため、収率は低く（多くの場合、体積比で0.1%または0.01%程度）、エステルが蓄積するには何年もかかります。
テトラブチルアンモニウムトリブロミド（TBATB）は、この反応に対して効果的だが従来とは異なる触媒として機能する。 [ 6 ] TBATBによって放出された臭化水素酸がカルボン酸ではなくアルコールをプロトン化し、カルボキシレートが実際の求核剤になると考えられている。これは、標準的なエステル化機構の逆である。この方法の例として、氷酢酸とTBATBを用いた3-フェニルプロパノールのアシル化が挙げられる。この反応では、水を除去する必要なく、 15分で95%の収率でエステルが生成される。
アルトゥール・シュパイアーはドイツの化学者であり薬剤師で、エミール・フィッシャーと共にフィッシャー・シュパイアーエステル化を開発した。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
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