フィッシャー・シュパイアーエステル化

フィッシャーエステル化またはフィッシャー・シュパイアーエステル化は、酸触媒の存在下でカルボン酸とアルコールを還流させることによる特殊なタイプのエステル化である。この反応は、1895年にエミール・フィッシャーとアーサー・シュパイアーによって初めて説明された。 ^[1]ほとんどのカルボン酸が反応に適しているが、アルコールは一般に第一級または第二級でなければならない。第三級アルコールは脱離しやすい。有機化学の教科書によくある誤解に反して、フェノールもエステル化されて、良好からほぼ定量的な収率の生成物が得られる。^{[2] [3]}フィッシャーエステル化に一般的に使用される触媒には、硫酸、p-トルエンスルホン酸、およびスカンジウム(III)トリフレートなどのルイス酸がある。より価値の高い基質や敏感な基質（例えば、生体材料）の場合は、シュテッリッヒエステル化などのより穏やかな手順が使用される。反応は多くの場合、溶媒なしで（特にアルコール試薬を大量に過剰に使用する場合）、またはディーン・スターク蒸留を促進して副産物である水を除去することができる非極性溶媒（トルエン、ヘキサンなど）で行われます。 ^[4]典型的な反応時間は、60～110℃の温度で1～10時間です。

アルコールをカルボン酸で直接アシル化する方法は、無水物（反応の原子経済性が低い）や酸塩化物（水分に敏感な試薬）でアシル化する方法よりも好ましい。直接アシル化の主な欠点は、化学平衡が不利なため、これを修正する必要がある（例えば、試薬の1つを大過剰にする）か、水を除去する（例えば、ディーン・スターク蒸留を使用するか、無水塩、^[5]分子ふるい、または特定の酸を触媒として反応混合物に大量に含めて乾燥する）必要があることである。

フィッシャーエステル化は、カルボニル炭素の求電子性とアルコールの求核性に基づくアシル置換反応です。カルボン酸は求核剤によって脱プロトン化される傾向があり、反応しないカルボキシレートが生成されます。エステルは触媒がない場合には速度論的に非常に安定していますが、水が存在すると最終的に加水分解する傾向があります。

この不利な反応を有利なものに変えるためには、いくつかのステップを踏むことができます。^[4]

この反応の反応機構にはいくつかのステップがあります。

1. 酸触媒からカルボニル酸素へのプロトン移動により、カルボニル炭素の親電子性が高まります。
2. カルボニル炭素はアルコールの求核酸素原子によって攻撃される。
3. オキソニウムイオンからアルコールの2番目の分子へのプロトン移動により、活性化錯体が形成される。
4. 活性化された錯体のヒドロキシ基の 1 つがプロトン化されると、新しいオキソニウムイオンが生成されます。
5. このオキソニウムイオンから水が失われ、その後脱プロトン化が起こるとエステルが生成されます。

酸フィッシャーエステル化の一般的なメカニズムを以下に示します。

他のエステル化プロセスと比較したフィッシャーエステル化の主な利点は、その相対的な単純さに基づいています。酸に敏感な官能基が問題にならない場合は、単純な酸性条件を使用できます。硫酸を使用できます。反応時間が長くなるというトレードオフで、より弱い酸を使用できます。使用される試薬は「直接」であるため、廃棄物や試薬の有害性に関して環境への影響は少なくなります。アルキルハライドは、潜在的な温室効果ガスまたはオゾン層破壊物質、発がん性物質、および環境毒の可能性があります。酸塩化物は、大気中の水分と接触すると塩化水素ガスを発生し、腐食性があり、水や他の求核剤と激しく反応します (危険な場合もあります)。それらは、目的のアルコール以外の他の求核剤によって簡単に消光されます。それらの最も一般的な合成経路は、有毒な一酸化炭素または二酸化硫黄ガスの発生を伴います (使用される合成プロセスによって異なります)。

酸無水物はエステルよりも反応性が高い。これは脱離基がカルボキシレートアニオンであるためである。カルボキシレートアニオンは負電荷がより非局在化しているため、アルコキシドアニオンよりも優れた脱離基である。しかし、このような経路は一般に原子経済性が悪くなる。例えば、エタノールと無水酢酸を反応させると、酢酸エチルが形成され、脱離基として酢酸が除去されるが、これは酸無水物よりもかなり反応性が低く、生成物をすぐに回収すると副産物として残る（エステル生成物と無駄な1:1の比率で）。条件が十分に酸性であれば、酢酸はフィッシャーのエステル化経路によってさらに反応させることができるが、速度ははるかに遅い。しかし、多くの注意深く設計された合成では、酸無水物がその場で生成され、カルボン酸副産物が再活性化されるように試薬を設計することができ、フィッシャーのエステル化経路は必ずしも無水酢酸経路と相互に排他的ではない。この^{[矛盾]の例には、}サリチル酸をアセチル化してアスピリンを生成するという、一般的な学部生の有機化学実験が含まれます。

フィッシャーエステル化は、主に熱力学的に制御されたプロセスです。反応速度が遅いため、最も安定したエステルが主生成物になる傾向があります。これは、反応部位が複数あり、副生成物のエステルを避ける必要がある場合に望ましい特性です。対照的に、酸無水物や酸塩化物を伴う急速な反応は、多くの場合、速度論的に制御されます。

フィッシャーエステル化経路の主な欠点は、熱力学的可逆性と比較的遅い反応速度であり、反応条件に応じて数時間から数年かかることが多い。強酸に敏感な他の官能基がある場合、これを回避するのは不便なことがあり、その場合には他の触媒酸が選択される。生成物エステルの沸点が水または試薬のいずれよりも低い場合、生成物を水ではなく蒸留することができる。プロトン性官能基を持たないエステルは、そのプロトン性親試薬よりも沸点が低い傾向があるため、これは一般的である。エステル生成物を試薬および副生成物から蒸留することができれば、精製および抽出は容易になるが、このシナリオでは全体的な反応温度が制限されるため、反応速度が遅くなる可能性がある。より不便なシナリオは、試薬の沸点がエステル生成物または水よりも低い場合であり、その場合には反応混合物をキャップして^{[説明が必要]}、還流し、大過剰の出発物質を追加する必要がある。この場合、硫酸銅(II)やピロ硫酸カリウムなどの無水塩を加えて水和物を形成し、平衡をエステル生成物の方向にシフトさせることで水を隔離することもできます。^[5]生成物を含む反応混合物をデカンテーションまたはろ過して、最終処理の前に乾燥剤を除去することができます。

ワインやその他のアルコール飲料の熟成過程で起こる自然なエステル化は、酸触媒エステル化の一例です。時間が経つにつれて、熟成中のワインに含まれる酢酸とタンニンの酸性度が他の有機酸（酢酸自体を含む）を触媒的にプロトン化し、エタノールが求核剤として反応するようになります。その結果、エタノールと酢酸のエステルである酢酸エチルがワインに最も多く含まれるエステルとなります。その他の有機アルコール（フェノール含有化合物など）と有機酸の組み合わせによって、ワインにさまざまなエステルが生成され、さまざまな風味、香り、味が生まれます。もちろん、硫酸の条件と比較すると、ワインの酸性条件は穏やかであるため、収量は少なく（多くの場合、容量で 10 分の 1 または 100 分の 1 パーセント ポイント）、エステルが蓄積されるまでに何年もかかります。

テトラブチルアンモニウムトリブロミド（TBATB）は、この反応の効果的だが非従来的な触媒として機能します。 ^{[6] TBATBによって放出された}臭化水素酸は、カルボン酸ではなくアルコールをプロトン化し、カルボキシレートを実際の求核剤にすると考えられています。これは、標準的なエステル化メカニズムの逆転です。この方法の例は、氷酢酸とTBATBを使用した3-フェニルプロパノールのアシル化です。この反応では、水を除去する必要がなく、15分で95％の収率でエステルが生成されます。

• フィッシャーグリコシド化- アルコールと糖のカップリング

• フィッシャーエステル化のアニメーション