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家族性アミロイドポリニューロパチーは、遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス（hATTR）[ 1 ] [ 2 ]またはコリーノ・デ・アンドラーデ病[ 3 ]とも呼ばれ、常染色体優性[ 4 ]神経変性疾患です。これはアミロイドーシスの一種で、 1952年にポルトガルの神経学者マリオ・コリーノ・ダ・コスタ・アンドラーデによって初めて特定され、記述されました[ 5 ] 。FAPは、遺伝しない老人性全身性アミロイドーシス（SSA）とは異なり、SSAは剖検された100歳以上の高齢者の70%の主な死因であることが判明しています[ 6 ]。FAPは肝移植によって改善することができます。
通常20歳から40歳の間に発症し、痛み、知覚異常、筋力低下、自律神経機能障害を特徴とする。末期には腎臓と心臓が侵される。FAPは、特に末梢神経系におけるトランスサイレチンタンパク質のアミロイド形成変異体の全身沈着を特徴とし、進行性の感覚運動多発神経障害を引き起こす。
FAPは、ヒト染色体18q12.1-11.2に位置するTTR遺伝子の変異によって引き起こされます。[ 7 ] 30番目の位置のバリンがメチオニンに置換される変異（TTR V30M）は、FAPで最もよく見られる変異です。[ 3 ]トランスサイレチンタンパク質は四量体です。四量体は、ミスフォールドしたモノマーに解離して、アミロイド線維を含むさまざまな構造に凝集する必要があります。ほとんどの患者はヘテロ接合体であるため、変異型と野生型の両方のTTRサブユニットが沈着します。
FAPは常染色体優性遺伝の形で遺伝します。[ 4 ]これは、この疾患の原因となる欠陥遺伝子が常染色体（18番染色体は常染色体）上にあり、疾患を持つ親から受け継いだ場合、欠陥遺伝子のコピーが1つあれば疾患を引き起こすのに十分であることを意味します。
FAPの臨床的疑いは、神経障害の家族歴と神経障害の兆候を示す身体検査に基づいて生じます。診断は、TTR遺伝子の変異を特定するための遺伝子検査を使用して行うことができますが、他の裏付けとなる検査が含まれる場合もあります。 [ 8 ]神経伝導検査では、通常、運動神経よりも感覚神経の障害が大きい軸索性多発神経障害が示されます。手首の正中神経単神経障害（手根管症候群）などの重複した単神経障害も明らかになる場合があります。筋電図（EMG）では、慢性脱神経と再神経支配の証拠が示される場合があります。定量発汗検査を含む自律神経検査により、自律神経系の障害が明らかになることがあります。[ 9 ]場合によっては、皮膚、神経、または筋肉の生検が行われ、脱神経と抗TTR抗体に対する反応を伴うアミロイド沈着の兆候が示されることがあります。[ 10 ]心臓または腎臓の障害を特定するために追加の検査を行う必要があります。[ 8 ]
タファミジスという薬剤は、ヨーロッパではトランスサイレチン家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬として承認されています。[ 13 ]研究によると、早期に投与を開始すると神経学的問題の進行を遅らせることがわかっています。[ 13 ] [ 14 ]米国食品医薬品局の末梢神経系および中枢神経系医薬品諮問委員会は、2012年6月に13対4の投票でこの薬剤を却下しました。[ 15 ]委員会は、薬剤の有効性を裏付ける十分な証拠がないと述べ、追加の臨床試験を要求しました。[ 16 ] 2019年5月、FDAはトランスサイレチン媒介性心筋症の治療薬として2種類のタファミジス製剤を承認しましたが、トランスサイレチン家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬としては承認していません。[ 17 ]
2018年8月、FDAはsiRNAベースの治療薬であるパチシランを承認した。その費用は年間最大45万ドルと見込まれている。[ 18 ]
2021年8月、遺伝性ATTRアミロイドーシスと多発神経障害の患者6名に、 CRISPR遺伝子編集システムに基づくNTLA-2001が投与された。研究者らは、標的ノックアウトにより軽度の副作用と血清中のミスフォールドしたトランスサイレチンタンパク質濃度の低下が報告された。[ 19 ]
肝移植を行わない場合、FAPは必ず死に至り、通常は10年以内に死亡します。肝移植の欠点は、患者の約10%が手術自体、または手術に伴う合併症で死亡することです。肝移植は遺伝子治療の一種で、野生型および変異型TTRを発現する肝臓を、野生型TTRのみを発現する肝臓に置き換えます。さらに、移植を受けた患者は生涯にわたって免疫抑制剤（薬）を服用しなければならず、これがさらなる合併症を引き起こす可能性があります。
2011年後半、欧州医薬品庁は、ジェフリー・W・ケリーが発見し、FoldRx Pharmaceuticals（ 2010年にファイザーに買収）が開発したトランスサイレチンキナーゼ安定化薬であるタファミジス（商品名：Vyndaqel）を、臨床試験データに基づき、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）の治療薬として承認した。タファミジス（1 日1回20mg）は、36ヶ月間にわたりFAPの進行を遅らせ、重要なことに、疾患の進行に伴う体重減少と筋萎縮を改善した。
この病気はポルトガルのポヴォア・デ・ヴァルジンとヴィラ・ド・コンデ（カキシナス）で風土病となっており、約500家族から1000人以上が罹患し、そのうち70%が発症している。分析されたポルトガルの家族はすべて、Met 30変異に関連する同じハプロタイプ（ハプロタイプI）を示した。スウェーデン北部、より具体的にはシェレフテオ（地元ではシェレフテオ病と呼ばれる）では、人口の1.5%が変異遺伝子を持っている。世界には、独自に発症した後にこの病気を発症する他の多くの集団が存在する。
この病気はキプロスでは比較的蔓延している。発症平均年齢は46歳で、浸透率は28%と推定されており、どちらもポルトガル人やスウェーデン人の集団とは異なっている。[ 21 ]