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| エイリアス | FGF8、AIGF、FGF-8、HBGF-8、HH6、KAL6、線維芽細胞増殖因子8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600483; MGI : 99604;ホモロジーン: 7715;ジーンカード：FGF8; OMA :FGF8 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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線維芽細胞増殖因子8 （FGF-8）は、ヒトではFGF8遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリーのメンバーです。FGFファミリーのメンバーは、広範な有糸分裂および細胞生存活性を有し、胚発生、細胞増殖、形態形成、組織修復、腫瘍増殖および浸潤を含むさまざまな生物学的プロセスに関与しています。[6]
FGF-8は、胚盤胞形成期の「シュペーマンオーガナイザー」のように、発達において「オーガナイザー」として重要な役割を果たす中脳/後脳境界（または中脳/後脳境界）の設定と維持に重要かつ必要である。FGF-8は、 Otx2とGbx2が相互に阻害し合う領域で発現し、この相互作用によって発現が維持される。発現すると、Fgf8は他の転写因子を誘導して細胞間の相互制御ループを形成し、境界が確立される。発達を通じて、Fgf8はこの領域の前駆細胞の成長と分化を制御し、中脳と後脳の最終的な構造を作り出す。 [7] Crosselyの実験は、FGF-8が中脳と後脳構造の再パターン化を誘導するのに十分であることを証明している。 [ 8 ]
前脳の発達において、皮質パターン形成中心は皮質原基の境界または極であり、そこでは複数のBMPおよびWNT遺伝子が発現している。さらに、前極では、Fgf3、8、17、および18を含むいくつかの FGF ファミリーが発現において重複している。[9] Emx2変異体および前部 FGF8 供給源が増強されたマウスにおける皮質遺伝子発現の類似性は、 FGF8 が皮質原基におけるEmx2の段階的発現 (前部低、後部高) を制御していることを示唆している。 Emx2 は、 Pax6と密接に相互作用することが証明されているプロトマップ分子決定因子の 1 つである。 Emx2 と Pax6 は、皮質原基の A/P 軸に沿って反対の勾配で発現し、協力して領域パターンを設定する。 Fgf8 とEmx2 は互いに拮抗して発達マップを作成する。 FGF-8は前部発達を促進し、後部運命を抑制しますが、Emx2はその逆を行います。さらに、FGF8の操作は、FGF8がCOUP-TF1の皮質段階的発現を制御することを示唆しています。[10]さらに、COUPTF1とCOUP-TF2の発現境界の鮮明さは、境界指定に関与する遺伝子に期待されます。したがって、それらの相互作用は皮質原基のA/P軸を制御し、皮質領域の発生マップを指示します。
四肢芽の遠位端に接する頂端外胚葉隆起（AER）からのFGF8シグナル伝達は[11] 、正常な四肢の形成に必要である。FGF8が欠乏すると、四肢芽のサイズが縮小し、3つの四肢節内の骨や指の形成不全や無形成が起こる可能性があり、他の遺伝子（ShhまたはFGF4）のその後の発現が遅れる。FGF8は細胞の増殖と生存にも関与している。機能喪失や発現低下は、四肢の必須構成要素の奇形や欠損につながる可能性がある。研究によると、前肢は後肢よりもFGF8シグナル伝達の喪失の影響をより受けやすく[11]、喪失は遠位構成要素よりも近位構成要素に重く影響する傾向があることがわかっている。[12] FGF8は四肢芽や四肢の骨格成分の形成を助けるだけでなく、四肢内の腱も筋肉末端に最も近い部分で影響を受ける。[13]この拡散性ポリペプチドは四肢芽を誘導し、次に形成された四肢芽でソニックヘッジホッグ発現を誘導および維持して四肢の成長を促進する。この証拠はクロスリーと彼の同僚による研究から得られており、FGF8に浸したビーズを外科的に使用してAER領域をビーズに置き換えた。[14]これらの研究では、異所性四肢は正常な四肢または四肢領域の近くで完全に機能する、またはほぼ機能する四肢を形成することが示された。FGF8は、歯、口蓋、下顎、唾液腺を含む頭蓋顔面構造の形成を制御することも記録されている。[15]表情の減少は、臼歯の欠損、口蓋の閉鎖不全、または下顎の大きさの減少につながる可能性がある。
FGF8は口腔顎顔面疾患に関与することが文書化されており、FGF8に対するCRISPR-cas9遺伝子標的化はこれらの疾患の治療の鍵となる可能性がある。口唇裂および/または口蓋裂（CLP）ゲノムワイド遺伝子解析では、FGF8遺伝子のD73Hミスセンス変異[15]がFGF8の結合親和性を低下させることが示されている。Tbx1およびTfap2の喪失は、口蓋細胞の増殖およびアポトーシスを引き起こし、CLPのリスクを高める可能性がある。Gliプロセシング遺伝子の誤調節によるFGF8の過剰発現は、斜視症を引き起こす可能性がある。下顎の奇形である無顎症は、BMP4制御因子（ノギンおよびコルディン）の欠如に起因する致命的な状態であることが多く、その結果、BMP4シグナル伝達レベルが高くなり、その結果、FGF8シグナル伝達が大幅に低下し、下顎の成長中に細胞死が増加します。[15]最後に、FGF8の細胞増殖を制御する能力は、腫瘍や扁平上皮癌に対するその効果に興味を引き起こしています。CRISPR-cas9遺伝子標的化法は現在、口腔疾患に関連するFGF8変異を解決する鍵となるかどうかを判断するために研究されています。
臨床的意義
このタンパク質は、アンドロゲンおよび足場非依存性乳腺腫瘍細胞の増殖を促進する因子として知られている。この遺伝子の過剰発現は、腫瘍の増殖および血管新生を増加させることが示されている。この遺伝子の成体での発現は、かつては精巣と卵巣に限定されていると考えられていたが、いくつかの器官系で報告されている。[16]この遺伝子発現の時間的および空間的パターンは、胚上皮因子としての機能を示唆している。マウスおよびニワトリのホモログの研究により、中脳および四肢の発達、器官形成、胚の胚葉形成および左右軸決定における役割が明らかになっている。この遺伝子の選択的スプライシングにより、4つの転写バリアントが生じる。[6]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のカルマン症候群に関するエントリー
- UCSC ゲノム ブラウザにおける FGF8 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける FGF8 ヒト遺伝子の詳細。