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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FAT1、CDHF7、CDHR8、FAT、ME5、hFat1、FAT非典型カドヘリン1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600976; MGI : 109168;ホモロジーン: 66302;ジーンカード：FAT1; OMA :FAT1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロトカドヘリンFAT1は、ヒトではFAT1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子はショウジョウバエの脂肪遺伝子の相同遺伝子であり、ショウジョウバエの発達中に細胞増殖を制御するために不可欠な腫瘍抑制因子をコードする。この遺伝子産物はカドヘリンスーパーファミリーのメンバーであり、カドヘリン型反復の存在を特徴とする膜貫通タンパク質のグループである。この遺伝子は、多くの胎児上皮で高レベルで発現している。選択的スプライシングおよび/または選択的プロモーター使用に由来する転写バリアントが存在するが、それらは完全には説明されていない。[6]
マウスのFat1ノックアウトマウスは胎児期には致死的ではないが、腎臓内の足細胞の足突起の異常な融合により、仔マウスは48時間以内に死亡する。これらのFat1ノックアウトマウスはまた、部分的に浸透性ではあるが、多くの場合重度の正中線欠陥を示し、全前脳症、小眼球症-無眼球症、稀に単眼症も含まれる。[7]
マウスFat1の細胞質尾部にあるEVHモチーフはEna/VASPと相互作用し、 RNAiによるFat1の除去はラット上皮細胞の細胞移動を減少させることが示されている[8]
Fat1の細胞質末端はラットの血管平滑筋細胞において転写抑制因子アトロフィンに結合することも示されている[9]
FAT1のカルボキシル末端にはPDZドメイン（PSD95/Dlg1/ZO-1）リガンドモチーフ（-HTEV）が存在する。ゼブラフィッシュFat1はタンパク質スクリブルに結合し、Hippoシグナル伝達を制御することがわかった[10]
ヒトSHSY5Y細胞株を神経分化のモデルとして用いたところ、ヒトFAT1がHippoキナーゼ成分を制御し、FAT1の喪失によりTAZの核質再配置とHippo標的遺伝子CTGFの転写の増強がもたらされることが示された。同じ研究では、FAT1がTGF-βシグナル伝達を制御できることも示された[11]
FAT1はβ-カテニンに結合し、大腸癌におけるWntシグナル伝達を制御することがわかっている。 [12]
ヒトFAT1はグリピカン3（GPC3）に結合し、肝臓癌細胞の細胞移動を制御することがわかった。[13]
構造
ヒトFAT1カドヘリン遺伝子は、1995年にヒトT白血病（T-ALL）細胞株からクローン化され、染色体4q34-35に位置する27のエクソンで構成されています。[5]構造的には、FAT1タンパク質は1回膜貫通タンパク質であり、細胞外部分は34のカドヘリンリピート、5つのEGF様ドメイン、およびラミニンG様ドメインで構成されています。[14]
FAT1タンパク質は翻訳されると、細胞表面発現に達する前に、フーリン媒介S1切断を受け、非共有結合ヘテロ二量体を形成しますが、この処理は細胞表面で切断されていないFAT1を発現する癌細胞ではしばしば乱れます。[15]
FAT1カドヘリンはその細胞外ドメインで多重リン酸化されるが、リン酸化はFJX1によって触媒されない。[16] FAT1の細胞外ドメインは、ADAM10の分解酵素によって細胞表面から剥がれ落ちることもあり、この細胞外ドメインの放出は膵臓癌の新たなバイオマーカーとなる可能性がある。[17]
FAT1は、上皮間葉系（EMT）転換中の乳がん細胞において、細胞質尾部に12個のアミノ酸が追加される選択的スプライシングを受けることもわかっています。 [18]同様のスプライスバリアントは、細胞質尾部の選択的スプライシングによって細胞の移動が制御されるマウスFat1でも報告されています。[19]
臨床的意義
癌
FAT1カドヘリンは、さまざまな状況で腫瘍抑制因子またはがん遺伝子として推定されている。FAT1のヘテロ接合性の喪失は、原発性口腔癌[20]および星状細胞腫瘍[21]で報告されている。また、DCIS乳癌[22] 、黒色腫[15] 、白血病[23]など、さまざまな癌でFAT1の過剰発現が報告されている。
参考文献
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さらに読む
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