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| エイリアス | ETF1、D5S1995、ERF、ERF1、RF1、SUP45L1、TB3-1、真核生物翻訳終結因子1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600285; MGI : 2385071;ホモロジーン: 3475;ジーンカード：ETF1; OMA :ETF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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真核生物翻訳終結因子 1 （eRF1）は、 TB3-1またはSUP45L1とも呼ばれ、 ERF1遺伝子によってコードされるタンパク質です。真核生物において、eRF1は翻訳における終止コドンの認識、翻訳の終結、およびSURF複合体を介したナンセンスmRNAの分解に関与する必須タンパク質です。 [5]
重要性
すべての細胞は転写と翻訳のプロセスを通じてタンパク質を作る必要があります。[6] eRF1は翻訳の終結に関与しているため、細胞の生存と維持に不可欠です。eRF1の結合部位と触媒部位に変異があると、翻訳が不適切に終結し、細胞に致命的となります。さらに、eRF1は、ナンセンス変異による有害なタンパク質の生成から細胞を保護します。[7]
構造
主要な
eRF1 は、Y 字型のアミノ酸のポリペプチド鎖で構成されています。このタンパク質は、幹と 2 つの枝の 3 つの主要ドメインで構成されています。各ドメインには特定の目的と、タンパク質が適切に機能するための明確な折り畳みパターンがあります。各ドメインはそれぞれ異なりますが、すべて α-β サンドイッチ クラスの基本構造を含んでおり、基本的にはα ヘリックスに囲まれたβ シートコアです。ドメイン 1 (N ドメインと呼ばれることもあります) は、2 つの α ヘリックス (α2 と α3) に囲まれた 4 つのストランドを持つ β シート コアで構成されています。サブユニット α2 と α3 はコイル状に結合してヘアピン構造を形成し、NIKS モチーフ、[8] YxxCxxxF モチーフ、および GTS ループ[9]が含まれています。これらの部位は、終止コドン認識における主要な付属物であると仮定されています。さらに、N 末端はドメイン 1 にあり、タンパク質の安定性を維持するためにドメイン 3 と相互作用します。ドメイン3はCドメインとも呼ばれ、ポリペプチドのC末端を含む。さらに、Mドメインと呼ばれるドメイン3の構造と機能は、光学的制限によりさらなる研究が妨げられているため、最も知られていない。ドメイン2はα-βサンドイッチで構成されており、サンドイッチの外側の鎖の1つには二次構造が含まれない。一次アミノ酸セクションによりGGQ部位が形成される。[8]
eRF1 の折り畳まれた構造は、本質的にtRNA分子の構造を模倣しています。これにより、eRF1 機構がリボソームのアミノアシル部位に適合することが保証されます。eRF1 はコドンを認識する能力も備えており、これは tRNA 分子によって実行される重要なプロセスの 1 つです。[10] tRNA と eRF1 はどちらも mRNA とペプチジルトランスフェラーゼ中心に結合する能力があるため、eRF1 の幅は 71 Å で、フェニルアラニン tRNA の幅は 70 Å とほぼ同じです。[8] [11]どちらの分子もGTPaseと相互作用します。eEF -1α (原核生物ではEF-Tu ) は tRNA と、eRF3 は eRF1 と相互作用します。[8]
生理生物学における構造と機能の関連性のモチーフは、eRF1 と tRNA 分子の間に非常によく見られます。eRF1 の GGQ サイトは、tRNA に付着したアミノアシル基に相当します。両方の構造は、リボソームのペプチドトランスフェラーゼ部位の認識と結合に寄与します。両方の構造は、分子の残りの部分から離れた高度に特殊化した部位を方向付け、孤立した相互作用を保証します。さらに、eRF1 のドメイン 2 は、tRNA のアミノアシルステムと構造的に類似しています。[11] tRNA の T ステムと eRF1 のドメイン 3 は、どちらも GTPase タンパク質と相互作用する目的を果たします。
GGQモチーフ
GGQ モチーフは、生命のあらゆるドメインの放出因子に保存されているアミノ酸配列です。GGQ サイトは、2 つのグリシンアミノ酸とそれに続くグルタミンで構成されています。eRF1 では、GGQ サイトはドメイン 2 にあるポリペプチドの残基183-185 にあります。GGQ サイトの遠位方向は、ロイシン176、プロリン177、フェニルアラニン190、ロイシン193などの隣接するアミノ酸残基の疎水効果によって安定化されます。GGC モチーフの gln185 残基は、リボソームのペプチジルトランスフェラーゼにおけるペプチジル-tRNA エステル結合の加水分解の主な触媒部位であると考えられています。GGQ サイトは、終止コドンの認識、リボソームのドッキング、または eRF3 の結合の機能とは関連していません。[12] [8]
NIKSモチーフ
NIKSモチーフは、ドメイン1のN末端（アミノ酸残基61-64）に位置する高度に保存されたアミノ酸配列である。NIKSモチーフには、アスパラギン（N）、イソロイシン（I）、リジン（K）、セリン（S）のアミノ酸が含まれる。[13] NIKSモチーフの主な機能は、終止コドンの最初のヌクレオチド（常にウラシル）を認識することである。さらに、この領域の変異は、リボソーム結合および触媒活性の低下と関連している。[14]
YxxCxxxF モチーフと GTS ループ
YxxCxxxF モチーフと GTS ループは、eRF1 のドメイン 1 に位置する 2 つのアミノ酸部位です。YxxCxxxF モチーフはアミノ酸残基 121-131 にあり、GTS ループはアミノ酸残基 31-33 にあります。YxxCxxxF は、チロシン(Y)、システイン(C)、フェニルアラニン(F) の 3 つの不変アミノ酸残基で構成されています。これらの部位は、折り畳まれた eRF1 タンパク質内で構造的に分離されていますが、主な機能は非常に似ています。これらは、終止コドンの位置 2 と 3 にあるプリンの認識を担っています。[15]
eRF3結合
eRF3とGTPがeRF1に結合して複合体を形成することは、翻訳の終結に不可欠です。eRF1とeRF3のCドメイン間の相互作用は、複合体をまとめる主な力です。[17]しかし、後にMドメインも複合体の安定性に寄与することが発見されました。CドメインにあるGGQモチーフの近くにeRF3を配置することで、eRF1がペプチジルtRNAを加水分解する触媒効果が高まります。[18]
相同遺伝子
生命の各ドメイン（真正細菌、古細菌、真核生物）には、翻訳の終結に関連する異なる放出因子があります。真正細菌は終止コドンを認識するために複数の放出因子を持っていますが、真核生物（eRF1）と古細菌（aRF1）は3つの終止コドンすべてを認識するタンパク質を1つしか持っていません。真正細菌の放出因子と始生代/真核生物の構造的および機能的違いは、早い段階で分岐点があり、別々に進化したと考えられています。eRF1とaRF1の機能的類似性から、両方のタンパク質が進化した共通の祖先に関する理論が生まれました。[19]しかし、始生代の放出因子についてはほとんど研究されていません。[20]
原核生物では、解離因子は2つのクラスに分類される。クラス1の解離因子は終止コドンを認識し、クラス2の解離因子はGTPase活性による加水分解を刺激する。しかし、原核生物にはすべての終止コドンを認識する単一のタンパク質はない。終止コドンUAGは解離因子1（RF1）によって解読され、UGAは解離因子2によって解読される。最後の終止コドンUAAはRF1とRF2の両方によって解読される。[21]真核生物では、eRF1が3つの終止コドンすべてを認識する。[22]
原核生物のコドン認識と始生代/真核生物のコドン認識には明確な違いがあるが、触媒部位の機能はすべてのドメインで保存されている。各ドメインにはペプチド加水分解を促進する重要なGGQ部位がある。[23]
終止コドンの認識
翻訳の終結は、終止コドンを認識する解離因子の存在によって決定され、これが新しく合成されたタンパク質の解離を触媒する。生命のすべてのドメインには、UGA、UAG、UAAの3つの終止コドンが見られる。[24]各終止コドンはウラシルヌクレオチドで始まり、2つのプリン（アデノシンとグアニン）が続く。これは、終止コドン認識の分子的基礎に不可欠である。eRF1タンパク質は3つの終止コドンすべてを認識できるため、非常に効率的にコドンを区別する方法を持っているに違いない。終止コドン認識に使用される3つの部位は、YxxCxxxF、GTSループ、およびNIKS部位である。
高度に特殊化された部位の主な目的は、 mRNA 終止コドンと水素結合架橋する広範なネットワークを作成することです。このプロセスは、最初のヌクレオチド (ウラシル) の認識と、2 番目と 3 番目の位置のヌクレオチドの認識の 2 つのセクションに分かれています。
最初のヌクレオチド認識
NIKS サイトは、終止コドンの最初のヌクレオチドであるウラシルとの結合を担っています。これは、NIKS の Asn61 および Lys63 残基がウラシルのカルボニル基と水素結合を形成することによって実現されます。二次水素結合は、Asn61 残基とウラシルにある別のカルボニルの間に形成されます。さらに、lys63 残基は mRNA のバックボーンと相互作用し、eRF1 の安定性と適切な配置に寄与すると仮定されています。ウラシルに対するメカニズムの特異性は、他のヌクレオチド (グアニン、アデノシン、チミン、シトシン) は、eRF1 のドッキングを安定させるのに十分な水素結合を持たない構造を生成することを意味します。[25] [26] [27]
2番目と3番目のヌクレオチドの認識
2番目と3番目の位置のヌクレオチドは、YxxCxxxFとGTS部位によって認識される。このプロセスは、eRF1にアミノ酸をコードするウラシルで始まるセンスコドンと終止コドンを区別する能力を与えるため、非常に重要である。[28]たとえば、システインアミノ酸はコドンUGUによってコードされる。終止コドンとセンスコドンを区別する最初のステップは、プリンとピリミジンを区別することである。なぜなら、すべての終止コドンは+2位と+3位にプリンヌクレオチドを持つからである。2つの高度に保存されたアミノ酸残基Glu55とTyr125（YxxCxxxFモチーフに位置する）は、アデノシン/グアニンヌクレオチドのN6窒素原子と水素結合するために連携して働く。この相互作用により、+2位と+3位にピリミジンが存在する可能性は排除される。[29] [30]
UGGはトリプトファンのセンスコドンであるため、+2位と+3位のプリンをさらに区別する必要がある。UGGの場合、Glu55残基は2つのグアニンヌクレオチドの強い負電荷から反発される。広範囲の水素結合は起こらないため、コドンは終止コドンとして認識されない。[30]
eRF1 の非常に重要な残基は、YxxCxxxF モチーフの Cys127 であり、mRNA にあるワトソンとクリックの端と 2 つの水素結合を形成します。水素結合により、eRF1 終止コドン複合体の複数の方向でのさらなる安定性が実現され、終止コドンの +2 と +3 の位置のスタッキング/水素結合が可能になります。2 番目と 3 番目の位置のスタックの強度と数により、eRF1 は終止コドンとセンスコドンを区別できます。[30]
GTS部位は、アデニンまたはグアニンの相互作用に応じて2つのコンフォメーションをとる能力を持っています。終止コドンUAGの場合、GTS部位のThr32は+3位のグアニンと水素結合します。終止コドンの2番目の位置にグアニンがある場合（UGA）、YxxCxxxFモチーフがコドンに積み重なり、GTS部位がコドンから離れた方向を向きます。[30] [29]
ナンセンス変異
すべての遺伝性疾患の約 11% は、未熟な終止コドン(ナンセンス変異) によって引き起こされます。広範囲に研究されているナンセンス変異の注目すべき例としては、嚢胞性線維症を引き起こすCFTRや、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを引き起こすジストロフィン変異があります。最近の治療研究では、未熟な終止コドンのリードスルーを強制することに焦点が当てられています。これにより、以前に変異した mRNA 鎖が、正しく折りたたまれたタンパク質をコードできるようになります。リードスルーを強制する一般的な方法は、eRF1 と eRF3 の活性を制限することです。1 つのメカニズムでは、細胞内の eRF1 と eRF3 の濃度を制限することが提案されており、理論的には終止コドンの認識を減らすことができます。[31]ただし、このメカニズムは治療薬には使用されていません。代わりに、最も有望なメカニズムは、リードスルーを達成するために eRF1 を化学的に分解することです。これらの化学物質は、リードスループロモーターと呼ばれる薬剤の分野に属します。リードスループロモーターのメカニズムは様々ですが、一般的なメカニズムはeRF1がリボソームから放出されるのを防ぐことです。これによりリボソームが停止し、最終的に別のリボソームと衝突します。[32]
終了のメカニズム
終結複合体
eRF1 が終止コドンを認識してリボソームに結合すると、eRF1 は終結の最終段階であるペプチド結合の加水分解に備える。リボソームの p サイトからポリペプチドを放出するためには、eRF1 を助ける追加のタンパク質、エネルギー源、イオンが必要であり、これは四元複合体の形成によって達成される。追加のタンパク質はGTPaseである eRF3 であり、エネルギー源は GTP 分子であり、イオンは Mg 2+である。eRF3 が eRF1 に結合すると、GTP に対する親和性は単独の eRF3 タンパク質の親和性と比較して大幅に増加する。終止コドンの認識には GTP は必要ないが、ペプチジル tRNA の加水分解と終結複合体の放出には GTP が必要であることは注目に値する。[33]
eRF3の役割
終結複合体におけるeRF3の機能については多くの仮説が立てられている。初期の仮説は、eRF3が構造的にEF-TU （原核細胞内のリボソームのアミノアシル部位に荷電tRNA分子を運ぶGTPase）に類似しているため、eRF3がeRF1の終結コドンへの結合を助けるというものだった。 [34] [35]他の仮説は、eRF3によって媒介されるGTP加水分解がeRF1に及ぼす影響に焦点を当てている。終結複合体の加水分解前のGTP構成は、eRF1が終結コドンに結合し、eRF1をペプチドtRNAに向けることに有利である。加水分解後のGDP構成は、複合体の放出とリボソームの解離を促進する。[36]
追加の研究では、eRF3によるGTPの加水分解により、eRF1の触媒部位がリボソームのp部位に入り、新生ポリペプチドの放出が促進されるという仮説が立てられている。[33]
GGQ触媒部位
ペプチジル tRNA の加水分解を担う触媒部位は、eRF1 の GGQ 部位です。GGQ 部位に関する現在の理解では、eRF3 による GTP の加水分解によって引き起こされる構造変化の後、ペプチジル tRNA が位置するリボソームの P 部位に GGQ 部位が進入するとされています。さらに、GGQ 部位に変異があると eRF1 が機能しなくなり、細胞は翻訳を正常に終了できなくなります。これは、GGQ の 2 つのグリシン残基が、2 つのグリシンでのみ可能なねじれ角をとるためです。適切な角度がないと、反応の活性部位は適切に機能できません。新生タンパク質が放出されるためには、GGQ 部位が反応の活性部位に水分子をリクルートする必要があります。単一の水分子をリクルートする方法はまだ完全には解明されていません。水分子は一旦所定の位置に置かれると求核剤として働き、新生タンパク質とtRNAの間のエステル結合のカルボニル基を攻撃する。エステル結合の加水分解により新生タンパク質が放出され、リボソームと終結複合体が分解される。[37]
ナンセンス媒介崩壊
eRF1 は終止コドンを認識して結合する能力があるため、mRNA 品質監視メカニズムの重要なコンポーネントとして進化してきました。mRNA 品質監視メカニズムの 1 つは、ナンセンス依存性分解 (NMD) 経路です。
NMDは、ナンセンス変異に起因する有害な切断タンパク質の生成から細胞を保護するために使用されます。NMDは、mRNAエンコード因子の崩壊により、幹細胞の細胞分化に影響を与えることが最近判明しました。[39] [40] NMD経路は、切断済みのmRNA鎖のみを攻撃することにより、早期終止コドン（PTC）を通常の終止コドンと区別します。これは、mRNAが鎖内にエクソンとイントロンを含むことを意味します。これは、NMDの機構がエクソン接合部複合体を認識するためです。翻訳終結とは異なり、NMDは多くの中間タンパク質複合体を利用してmRNAを崩壊させます。NMDの最初のステップは、SURP複合体の構築です。この複合体は、SMG-1、Upf1、eRF1、およびeRF3（SURF）の4つのタンパク質で構成されています。Upf1がSMG-1に結合し、SMG-1がeRF1とeRF3終結複合体に固定されると、複合体が形成されます。[41] [42]その後、SURF複合体は、Upf2、Upf3、およびEJCからなる下流複合体と結合して、新しい複合体である崩壊誘導複合体（DECID）を作成します。 2つの複合体が結合すると、DECID複合体はeRF1、eRF3、およびリボソームを解離します。[43]新しい複合体には、EJC、Upf2、Upf3、SMG-1、およびリン酸化Upf1が含まれます。 リン酸化Upf1タンパク質は、エンドヌクレアーゼ酵素ファミリーに属する追加のSMGタンパク質を引き付けます。 次に、SMGタンパク質は、mRNA鎖を未熟な終止コドンの近くで切断します。 このイベントは、基本的にmRNA鎖の保護ヘッドグループのキャップを外すことであり、これにより、鎖の残りの部分がエクソソームによって分解されます。[44]
eRF1 非依存 mRNA 監視
NMD は mRNA 監視の唯一の経路ではありません。No-Go Decay (NGD) 経路は、機能的な終止コドンを持たない mRNA 鎖を分解するために使用されます。このメカニズムは、それぞれ eRF1 と eRF3 に非常に類似した 2 つのタンパク質、Dom34p と Hbs1p を使用します。Dom34p と Hbs1p タンパク質は、停止したリボソームを認識してエンドヌクレアーゼ切断をトリガーします。[45] Non -Stop Decay (NSD) は、機能的な終止コドンを持たない mRNA 鎖を処理する別の経路です。このメカニズムには eRF1 は含まれませんが、eRF3 相同の Ski7p タンパク質が含まれます。このメカニズムは、リボソームを停止させる合成されたポリ A テーリングに依存しています。停止したリボソームは、その後、分解のために Ski7p によって認識されます。[46] [47]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の終了 + 解放 + 要因
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。