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| エイリアス | EIF4A1、DDX2A、EIF-4A、EIF4A、eIF-4A-I、eIF4A-I、真核生物翻訳開始因子 4A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602641; MGI : 95303;ホモロジーン: 103998;ジーンカード：EIF4A1; OMA :EIF4A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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真核生物の開始因子4A-I（eIF4A1またはDDX2Aとしても知られる）は、ヒトでは17番染色体に位置するEIF4A1遺伝子によってコードされる46 kDaの細胞質 タンパク質である。 [5] [6] [7]これは、 ATP依存性RNAヘリカーゼのeIF4Aファミリーの最も一般的なメンバーであり、 eIF4F翻訳開始複合体の構成要素としてキャップ依存性真核生物タンパク質翻訳の開始に重要な役割を果たしている。 [8] eIF4A1は、 mRNAの5'-UTR内でRNAの二次構造をほどく。これは、 43S前開始複合体のリクルートメント、ひいては真核生物におけるタンパク質の翻訳に必要な重要なステップである。[8]これは、1982年にGrifoらによってウサギ網状赤血球溶解物から精製され、初めて特徴付けられた。[9]
背景
mRNA 転写産物のタンパク質への翻訳の調節は、細胞が環境に対する応答を変えるための最良の方法の 1 つです。遺伝子の転写に対する変化は、多くの場合、かなり長い時間で実行されるためです。タンパク質の翻訳は、活性化、開始、伸長、終結の 4 つの段階に分けられます。これらの段階のうち、開始は細胞が最も制御できる段階です。これはタンパク質合成の律速段階であり、真核生物開始因子(eIF) と呼ばれる無数のタンパク質によって制御されます。これらの因子の相対的な豊富さ、またはそれらの相対的な個々の活性により、真核細胞は開始速度、ひいてはタンパク質合成を広範囲に制御できます。eIF は、PI3K/AKT/mTOR 経路などのよく知られた細胞内シグナル伝達経路によって制御されますが、5'-UTR における RNA 二次構造の複雑さなど、他の生化学的制御層がさらなる研究で明らかになりつつあります。[8]
RNA二次構造の例
哺乳類のeIF4Aサブファミリーは、eIF4A1、eIF4A2、eIF4A3の3つのパラログで構成されています。[10] eIF4A1とeIF4A2は90%の配列類似性を共有し、両方とも細胞質タンパク質ですが、eIF4A3は核に局在し、60%の相同性しか共有していません。[10]歴史的に、eIF4A1とeIF4A2は、 in vitro実験で観察されたため互換性があると考えられていましたが、さらなる調査により、eIF4A1は分裂細胞でより多く、eIF4A2は非分裂細胞でより豊富であることが示され、さらに最近の証拠は、それらが生体内で機能的に異なる役割を果たしている可能性があることを示唆しています。[8] [10]
構造
eIF4A1 は、RNA ヘリカーゼのDEAD ボックスファミリーのメンバーです。[11] RNA ヘリカーゼは、ATP の加水分解から放出されるエネルギーを使用して RNA の二次構造を操作する酵素であり、DEAD ボックス ファミリーは RNA ヘリカーゼの最大のファミリーです。[11] 「DEAD ボックス」という名前は、ヌクレオシド三リン酸結合 (eIF4A1 の場合はATP )に関与するヘリカーゼのモチーフ II 上の重要な DEAD アミノ酸配列を指します。すべての eIF4A ファミリー タンパク質に共有されるその他の保存モチーフは、Q、I、Ia、Ib、III、IV、V、および VI モチーフです。モチーフ Ia、Ib、IV、および V は RNA に結合し、モチーフ I、II、および III は RNA 依存性ATPase活性を媒介し、モチーフ VI は RNA 結合と ATP 加水分解の両方に必要です。[10]
DEAD ボックス ファミリーは、構造的に高度に保存されたヘリカーゼ コアを特徴としており、このヘリカーゼ コアは 2 つのRecA様ドメインで構成され、柔軟なヒンジ領域で結合されており、その周囲でタンパク質が ATP 加水分解によって開閉することができます。[13] [10] [14]これら 2 つのドメインの間に形成された溝が ATP 結合ポケットを形成します。[11] RNA 分子は、この結合ポケットの反対側に結合し、各ドメインにまたがって伸びています。 [11]このコアの両側には可変の補助ドメインがあり、補助タンパク質への特定の結合を可能にすることで、各 RNA ヘリカーゼに固有の機能を付与しています。[11]
関数
eIF4A1はATP依存性RNAヘリカーゼであるが[15]、その機能におけるATPへの依存性の正確な性質についてはまだ議論が続いている。[10] ATP結合後、その後の加水分解によりeIF4A1の構造変化が誘導されるが、他のDEADボックスRNAヘリカーゼはATPの非加水分解性類似体の存在下でヘリカーゼ活性を有することが示されており、活性を制御する上で加水分解ではなく結合がより重要な要素であることを示唆している。[10]
eIF4A1は、5'末端キャップ結合タンパク質のeIF4E 、およびeIF4AとeIF4Eをまとめる足場タンパク質のeIF4Gとともに、eIF4F翻訳開始複合体の構成要素である。 [10] eIF4F複合体は、多くの場合、補助タンパク質のeIF4BとeIF4Hを伴い、どちらもeIF4A1の活性を差別的に高めることができる。mRNAがDNAから転写されて細胞質に移行し、細胞質PABPが新生mRNAのポリ(A)末端に結合すると、その5'キャップがeIF4Eに結合し、PABPがeIF4Gに結合します。[8]次に、43S PICがeIF4F複合体にリクルートされると、eIF4A1はRNAの二次構造を5'から3'にほどきます。[8] 43S PICは、解けたmRNAを5'から3'に向かってスキャンし、AUG開始コドンに到達します。そこで60Sリボソームサブユニットがリクルートされ、伸長プロセスが開始されます。[8]
(B) eIF4A1 による mRNA 二次構造の巻き戻しと 43S PIC のリクルート。
(C) 40S リボソームサブユニットが mRNA 転写物の 5'-UTR をスキャンして開始コドンを探す。
(D) 60S リボソームサブユニットのリクルートと伸長の開始。
規制
eIF4A1 の転写は転写因子 MYCによって行われます。[8] eIF4A1 のヘリカーゼ活性はそれ自体では低いですが、この特性により eIF4A1 は実質的に制限されます。細胞内の非特異的な「意図しない」ヘリカーゼ活性は、特定の内因性で必要な RNA 構造の機能に悪影響を及ぼすためです。[10] eIF4A1 の有効性は、その活性を調節する結合パートナーである eIF4B と eIF4H の存在下で大幅に向上します。eIF4B が eIF4A1 に結合すると、eIF4A1 のヘリカーゼ活性は 100 倍以上増加しますが、代わりに eIF4H が結合すると、増加はそれほど大きくありません。これは、これらの補助タンパク質の相対濃度の違いが、eIF4A1 の効率をさらに制御する可能性があることを示唆しています。[10]
逆に、eIF4A1の活性は、mTORとmiR-21によって調節される腫瘍抑制因子であるPDCD4に結合すると抑制される。[8] PCDC4は通常、健康な細胞では核に局在するが、発がん条件下では核に移行し、2つの別々のeIF4A1分子がそれに結合し、分子を不活性な構造に固定することでeIF4A1のRNAへの結合能力を阻害し、eIF4Gへの結合を防ぐ。[16] [11]
病気における役割
癌
翻訳調節異常は、癌細胞の悪性化の特徴である。増殖中の腫瘍中の癌細胞は、タンパク質翻訳レベルの上昇に「依存」し、特に、プロオンコゲン mRNA の翻訳の上方制御に依存するようになる。これらのプロオンコゲン mRNA は、特徴的に 5'-UTR が長く、二次構造がより複雑であり、eIF4A1 の上方制御はいくつかのヒト癌に関係している (表を参照)。[8] [17] [18] eIF4A1 の過剰発現が癌を引き起こすという一般的な傾向を考えると、この酵素の阻害剤の開発に関心が集まっている。いくつかの天然化合物が開発候補の阻害剤として特定されているが、それらは eIF4A1 と eIF4A2 の両方を非特異的に阻害する。[8]これらには、ヒプリスタノール、シルベストロール、パテアミン A などがある。 [8]特にシルベストロールはロカグラート誘導体であり、このクラスの化合物は eIF4A 阻害剤として有効である可能性がある。[19]
推定eIF4A阻害剤
ウイルス感染
ウイルスは、感染した細胞の細胞機構を乗っ取って独自のウイルスタンパク質を作成し、新しい細胞に感染し続けることに依存しています。したがって、eIF4A1などのeIFを操作する能力は、その毒性に大きな影響を与えます。たとえば、サイトメガロウイルスは、タンパク質合成を促進するためにeIF4Aに依存しています。ウイルスタンパク質pUL69は、eIF4Aに結合することでeIF4Fの形成を安定化し、eIF4EがeIF4F複合体から解離するのを防ぎます。[14]そのため、eIF4Eは、その負の調節因子である4EBPによって隔離できなくなります。[14]さらに、サイトメガロウイルスは、タンパク質合成を促進するために、eIF4F複合体のすべての要素の合成を刺激します。[14]キャップ非依存性翻訳を好むコテシア・プルテラ・ ブラコウイルス（CpBV）などの他のウイルスは、eIF4A1を逆の文脈で利用し、ウイルス結合パートナー（この場合はCpBV15βと呼ばれるタンパク質）とのeIF4F複合体からeIF4A1を隔離することで、内因性のキャップ依存性mRNA翻訳を阻害し、ウイルスタンパク質翻訳を促進します。[14]上記の癌に関するセクションで言及した化合物、ヒプリスタノール、シルベストロール、パテアミンA、ロカグラート誘導体なども、推定ウイルス阻害剤として応用できる可能性があります。[8] [19]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
サイトメガロウイルスの pUL69 (UniProt)
Cotesia plutellae ブラコウイルスの CpBV15β (UniProt)