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| ジオキシゲナーゼ | |||||||||
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 アシネトバクター株 ADP1 プロトカテク酸 3,4-ジオキシゲナーゼと 3,4-ジヒドロキシ安息香酸の複合体の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ジオキシゲナーゼ_C | ||||||||
| パム | PF00775 | ||||||||
| ファム一族 | CL0287 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00079 | ||||||||
| SCOP2 | 2pcd / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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ジオキシゲナーゼは酸化還元 酵素です。単純な単細胞細菌種から複雑な真核生物まで、好気性生物はさまざまな代謝経路でジオキシゲンの酸化力に依存するように進化してきました。活発なアデノシン三リン酸(ATP) 生成から異物分解まで、生物学的酸化剤としてのジオキシゲンの使用は広範で、その使用の正確なメカニズムは多様です。酵素はジオキシゲンを使用するためにさまざまなスキームを採用しており、これは主に基質と手元の反応によって異なります。
モノオキシゲナーゼとの比較
モノオキシゲナーゼでは、二酸素原子 1 個のみが基質に組み込まれ、他の原子は水分子に還元されます。ジオキシゲナーゼ ( EC 1.13.11) は、1 つの酸素原子を二酸素から水分子に還元することなく、基質の酸化を触媒します。ただし、この定義は、反応に関与する基質の数が考慮されていないため、あいまいです。大部分のジオキシゲナーゼは、単一の基質に二酸素を完全に組み込み、これを実現するためにさまざまな補因子スキームが利用されます。たとえば、α-ケトグルタル酸依存性酵素では、1 つの二酸素原子が 2 つの基質に組み込まれ、その 1 つが常に α-ケトグルタル酸であり、この反応は単核鉄中心によって引き起こされます。
鉄含有酵素
二酸素化反応に関与する補因子として最も広く観察されているのは鉄ですが、これらの鉄含有酵素が用いる触媒機構は非常に多様です。鉄含有二酸素化酵素は、鉄が活性部位に組み込まれる方法に基づいて、単核鉄中心を用いるもの、リースケ[2Fe-2S] クラスターを含むもの、およびヘム補欠分子族を利用するものの 3 つのクラスに分類できます。
単核鉄ジオキシゲナーゼ
単核鉄ジオキシゲナーゼ、または非ヘム鉄依存性ジオキシゲナーゼとも呼ばれるこれらの酵素は、いずれも単一の触媒鉄を利用して、基質に二酸素原子の 1 つまたは両方を組み込みます。この共通の酸素化イベントにもかかわらず、単核鉄ジオキシゲナーゼは、二酸素活性化を利用して特定の化学反応を促進する方法が多様です。[1]たとえば、炭素-炭素結合切断、脂肪酸のヒドロペルオキシ化、炭素-硫黄結合切断、およびチオール酸化はすべて、単核鉄ジオキシゲナーゼによって触媒される反応です。[1] [2] [3]
単核鉄ジオキシゲナーゼのほとんどは、クピンスーパーファミリーのメンバーであり、そのドメイン全体の構造は6本鎖のβバレルフォールド（またはジェリーロールモチーフ）として説明されます。このバレル構造の中心には金属イオン（最も一般的な鉄イオン）があり、その配位環境は、G(X) 5 HXH(X) 3 - 4 E(X) 6 GとG(X) 5 - 7 PXG(X) 2 H(X) 3 Nという2つの部分的に保存された構造モチーフの残基によって提供されることがよくあります。 [4] [5]
単核非ヘム鉄ジオキシゲナーゼの2つの重要なグループは、カテコールジオキシゲナーゼと2-オキソグルタル酸（2OG）依存性ジオキシゲナーゼです。[6] 最もよく研究されているジオキシゲナーゼ酵素の1つであるカテコールジオキシゲナーゼは、二酸素を使用して芳香族カテコール環系の炭素-炭素結合を切断します。 [4]カテコールジオキシゲナーゼはさらに「エクストラジオール」または「イントラジオール」に分類され、この区別は反応の機構の違いに基づいています（図1および2）。イントラジオール酵素は、2つのヒドロキシル基間の炭素-炭素結合を切断します。活性鉄中心は、4つのタンパク質リガンド（2つのヒスチジン残基と2つのチロシン残基）によって三方両錐状に配位され、水分子が5番目の配位部位を占めています。[3]カテコラート基質が脱プロトン化されたヒドロキシル基を介して二座配位で金属中心に結合すると、鉄（III）は電子を引き抜いて基質上にラジカルを生成することにより基質を「活性化」する。これにより、環状無水物中間体を介して二酸素との反応とそれに続くイントラジオール切断が起こる。[2] [4]エクストラジオールメンバーは、活性酸化還元状態として鉄（III）を利用し、この中心は一般に、2-His-1-Gluモチーフを介して八面体配位し、不安定な水リガンドが空の位置を占めている。基質が鉄（III）中心に結合すると、二酸素の結合とそれに続く活性化が促進される。[2] [4] [7]この活性化酸素種は基質と反応し、最終的にヒドロキシル基に隣接する炭素-炭素結合を切断してα-ケトラクトン中間体を形成する。[3]
2OG依存性ジオキシゲナーゼでは、第一鉄（Fe(II)）も（His）2（Glu/Asp）1「面トライアド」モチーフによって配位されている。2OGと水の二座配位により、擬似八面体配位球が完成する。基質結合後、水リガンドが解放され、酸素活性化のための開いた配位部位が得られる。[6]酸素結合後、あまり理解されていない変換が起こり、2OGは酸化的に脱炭酸されてコハク酸になり、OO結合が切断されてFe(IV)-オキソ（フェリル）中間体が形成される。この強力な酸化剤は、その後、水酸化、ハロゲン化、脱メチル化などのさまざまな反応を実行するために利用される。[8]最もよく特徴付けられているヒドロキシラーゼの場合、フェリル中間体が基質の標的位置から水素原子を抽出し、基質ラジカルとFe(III)-OHを生成する。このラジカルは水酸化物リガンドと結合し、ヒドロキシル化生成物と酵素のFe(II)休止状態を生成します。[8]
リースケジオキシゲナーゼ
Rieske ジオキシゲナーゼは通常、アレーンの cis-ジヒドロキシル化を触媒して cis-ジヒドロジオール生成物を生成します。これらのジオキシゲナーゼは、スルホキシド化、不飽和化、ベンジル酸化も触媒します。[2]これらの酵素は、 Pseudomonasなどの土壌細菌に多く見られ、[3]その反応は芳香族炭化水素の生分解の最初のステップを構成します。 [2] Rieske ジオキシゲナーゼは、芳香族基質の追加の同時 2 電子還元を媒介するための効率的な電子移動経路 (図 2) が必要なため、他のジオキシゲナーゼよりも構造が複雑です。
リースケジオキシゲナーゼは、NADH依存性FAD還元酵素、2つの[2Fe-2S]リースケクラスターを持つフェレドキシン、および各αサブユニットに単核鉄中心と[2Fe-2S]リースケクラスターを含むα3β3オキシゲナーゼの3つの成分から構成されています。 [2]各αサブユニット内では、鉄硫黄クラスターと単核鉄中心は約43Å離れており、効率的な電子伝達には遠すぎます。代わりに、電子伝達は隣接するサブユニットのこれらの2つの中心を介して行われ、1つのサブユニットの鉄硫黄クラスターが、都合よく約12Å離れている隣接サブユニットの単核鉄中心に電子を伝達すると提案されています。この距離は効率的な電子伝達に最適と思われますが、架橋アスパラギン酸残基を置換すると酵素機能が失われるため、電子伝達は代わりにこのアスパラギン酸残基によって保持された水素結合ネットワークを介して進行することが示唆されています。[3]
このクラスのジオキシゲナーゼによるO2活性化のメカニズムは説明されている。[7]この種は活性酸化剤を表すか、溶血性OO結合切断を受けて鉄(V)-オキソ中間体を生成する可能性があり、これが作用する酸化剤となる。[3] [7]
ヘム含有ジオキシゲナーゼ
ほとんどの鉄依存性ジオキシゲナーゼは非ヘム鉄補因子を利用しますが、L-(およびD-)トリプトファンのN-ホルミルキヌレニンへの酸化は、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)またはインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)のいずれかによって触媒されます。これらは、ヘムB補欠分子族によって配位された鉄を利用するヘムジオキシゲナーゼです。[9] [10]これらのジオキシゲナーゼは、触媒としてヘムを独自に使用することで部分的に興味深いものですが、細胞内のトリプトファンの調節における重要性からも興味深いものであり、これは多くの生理学的意味を持っています。 [11]酵素活性部位での基質とジオキシゲン鉄の最初の結合は、ラジカル付加または求電子付加を介して進行すると考えられており、それぞれ第一鉄または第二鉄が必要です。[9]ヘム依存性ジオキシゲナーゼの正確な反応機構はまだ議論中ですが、反応はジオキセタン機構またはクリギー機構のいずれかを介して進行すると仮定されています（図4、5）。[9] [11]
形成性ジオキシゲナーゼ
鉄は、酵素による二酸素化に最も多く使用される補因子ですが、すべての二酸素化酵素の触媒として必要なわけではありません。ケルセチン 2,3-ジオキシゲナーゼ（ケルセチナーゼ、QueD）は、ケルセチンを二酸素分解的に分解して、2-プロトカテキュオイルフロログルシノールカルボン酸と一酸化炭素を生成する反応を触媒します。[12]最も特徴付けられている酵素は、Aspergillus japonicus由来で、銅の存在を必要とします。[4]また、細菌のケルセチナーゼは、金属中心の必要性が非常に多様（形成主義的）であることが発見されており[13] 、二価の マンガン、コバルト、鉄、ニッケル、銅の置換により、さまざまな程度の活性が報告されています。 [12]（ケルセチン、代謝における役割）。 アシレダクトン（1,2-ジヒドロキシ-5-(メチルチオ)ペント-1-エン-3-オン）ジオキシゲナーゼ（ARD）は、原核生物と真核生物の両方に見られます。[4] [12] [14]ほとんどの種のARD酵素は第一鉄と結合し、アシレダクトンを4-(メチルチオ)-2-オキソブタン酸、メチオニンのα-ケト酸、およびギ酸に酸化する反応を触媒します。しかし、クレブシエラ・オキシトカ由来のARDは、ニッケル(II)が結合すると追加の反応を触媒します。つまり、アシレダクトンと二酸素の反応から3-(メチルチオ)プロピオネート、ギ酸、および一酸化炭素を生成します。 Fe-ARD の活性はメチオニンサルベージ経路と密接に絡み合っており、細胞内のS-アデノシルメチオニン(SAM) 反応のメチルチオアデノシン生成物が最終的にアシレダクトンに変換されます。
Ni-ARDの正確な役割は不明ですが、サルベージ経路のシャントとして働くことでメチオニンレベルの調節に役立っていると考えられています。このK. oxytoca酵素は、存在する金属イオンがどの反応が触媒されるかを決定するというユニークな例です。ケルセチナーゼとARD酵素はすべてcupinスーパーファミリーのメンバーであり、単核鉄酵素もこのファミリーに属しています。[15] QueD酵素の金属配位スキームは3-Hisまたは3-His-1-Gluのいずれかであり、正確な配置は生物に固有です。[4] ARD酵素はすべて、 3-His-1-Gluモチーフを介して触媒金属（NiまたはFe）をキレートします。[15]これらのジオキシゲナーゼでは、配位リガンドは典型的なcupinモチーフの両方によって提供されます。 ARD酵素では、金属は八面体配置で存在し、3つのヒスチジン残基が面三角形を構成しています。[14]細菌のケルセチナーゼ金属中心は、4つのタンパク質リガンドがある場合、通常、三角双錐または八面体の配位環境を持ちます。銅依存性QueD酵素の金属中心は、3つの保存されたヒスチジン残基のみが配位リガンドを提供する歪んだ四面体形状を持っています。[4] [12]すべての金属中心の空の配位部位は、入ってくる基質によって置き換えられるまで、アクアリガンドによって占有されます。
これらのジオキシゲナーゼが、広範囲の酸化還元電位を持つ他の金属補因子の存在下で活性を維持する能力は、金属中心がジオキシゲンの活性化において積極的な役割を果たしていないことを示唆しています。むしろ、金属中心は、基質をジオキシゲンと反応する適切な形状に保持する機能があると考えられています。この点で、これらの酵素は、金属中心が基質を活性化してジオキシゲンとその後の反応を起こすイントラジオールカテコールジオキシゲナーゼを彷彿とさせます。
補因子非依存性ジオキシゲナーゼ
補因子を必要とせずに反応を触媒するジオキシゲナーゼは、自然界では補因子を必要とするものよりもはるかにまれです。1H -3-ヒドロキシ-4-オキソキノリン 2,4-ジオキシゲナーゼ（QDO）と1H-3-ヒドロキシ-4-オキソキナルジン 2,4-ジオキシゲナーゼ（HDO）の2つのジオキシゲナーゼは、有機または金属の補因子を必要としないことが示されています。[16]これらの酵素は、ケルセチンジオキシゲナーゼと同様の方法でキノロン複素環の分解を触媒しますが、基質上のカルバニオンと酸素分子のラジカル反応を媒介すると考えられています（図5）。[17] HDOとQDOはどちらもα/β加水分解酵素スーパーファミリーに属しますが、HDOとQDOの触媒残基はα/β加水分解酵素スーパーファミリーの他の酵素と同じ機能を果たしていないようです。[16]
臨床的意義
ジオキシゲナーゼファミリーの多様性は、幅広い生物学的役割を意味します。
- トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）は体内のトリプトファンの調節に役立ち、多くのヒト腫瘍で発現しています。 [18]もう一つのヘム鉄依存性ジオキシゲナーゼであるIDOも、特定の疾患における炎症反応で機能するため、ヒトの健康に関連しています。[19] IDOはトリプトファンとキヌレニンの両方に影響を及ぼし、ヒトのうつ病に関連しています。[20]
- アルカプトン尿症は、ホモゲンチジン酸から4-マレイルアセト酢酸の形成を触媒するホモゲンチジン酸1,2-ジオキシゲナーゼの欠乏を引き起こす遺伝性疾患です。[21]ホモゲンチジン酸の蓄積は、心臓弁の損傷、腎臓結石、および体内の軟骨の損傷を引き起こす可能性があります。[22]
- パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）は、ニューロンに鉄顆粒とレビー小体が形成される原因となる常染色体劣性疾患です。ある研究では、PKANと診断された患者は、システインジオキシゲナーゼ欠乏の結果として淡蒼球のシステイン濃度が上昇していることが判明しました。[23] PKANの患者は認知症の症状を呈することが多く、成人期に若くして死亡することが多いです。
- DNA 修復では、Fe (II)/2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼAlkB がDNA のアルキル化損傷を酸化的に除去する働きをします。DNA アルキル化損傷を除去できないと、DNA 複製中に細胞毒性や突然変異が発生する可能性があります。
- シクロオキシゲナーゼ（COX）は、人体内でプロスタノイドを形成する役割を担っており、多くのNSAID鎮痛剤の標的となっている。[10] COXを阻害すると炎症が軽減され、プロスタグランジンとトロンボキサンの合成レベルが低下するため鎮痛効果が得られる。
参考文献
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